作為第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），伊馬替尼是治療CML歷史上的一個(gè)里程碑藥物，是靶向治療成功的典范。但I(xiàn)RIS研究5年隨訪結(jié)果顯示：慢性期（CP）患者中15%對(duì)伊馬替尼耐藥，4.2% 對(duì)伊馬替尼不耐受。對(duì)于CP或加速期（AP）CML患者，伊馬替尼耐藥大多數(shù)是由Bcr-Abl融合基因重新激活引起，僅10%可能是由其他遺傳學(xué)或分子學(xué)事件所致。可見(jiàn)，Bcr-Abl融合基因是CML的確切病因及關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。能夠更強(qiáng)效、精準(zhǔn)抑制Bcr-Abl融合基因?qū)⑹切乱淮野彼峒っ敢种苿┲委熞榴R替尼耐藥或不能耐受CML患者成功的關(guān)鍵。

尼洛替尼在伊馬替尼的基礎(chǔ)上有所改進(jìn)，優(yōu)化了與ATP結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，可克服對(duì)伊馬替尼耐藥的基因突變。與伊馬替尼相比，尼洛替尼與Abl結(jié)構(gòu)域結(jié)合更容易、更緊密，可通過(guò)親脂性相互作用，改善與輔助結(jié)合口袋的匹配性，使其對(duì)點(diǎn)突變的敏感性下降。尼洛替尼能優(yōu)先靶向抑制Bcr-Abl融合基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

體外研究顯示，尼洛替尼靶向抑制能力是伊馬替尼的20~50倍，對(duì)導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的33種常見(jiàn)突變中32種（除T315I基因突變）都能有效抑制。而且在一定濃度范圍內(nèi)，尼洛替尼對(duì)其他可評(píng)估的激酶無(wú)顯著影響，具有更好的安全性。所以伊馬替尼二代-尼洛替尼全球注冊(cè)臨床研究（A2101研究）歐洲血液病學(xué)會(huì)（EHA）2009年會(huì)上公布的數(shù)項(xiàng)尼洛替尼治療CML的研究證實(shí)了尼洛替尼的臨床獲益。

一項(xiàng)隨訪24個(gè)月的Ⅱ期臨床研究顯示：尼洛替尼400mg，2次/日可迅速使伊馬替尼耐藥或不耐受的CP或AP患者獲得緩解；且緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，各有78%和83%的CP患者維持主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）或完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）達(dá)24個(gè)月；獲得CCyR的AP患者也有70%維持CCyR達(dá)24個(gè)月。CP及AP患者估算的24個(gè)月總生存率（OS）為88%和67%。尼洛替尼迅速、持久的療效，顯著的OS改善，CML患者經(jīng)過(guò)合理治療可獲得長(zhǎng)期生存，甚至實(shí)現(xiàn)由惡性疾病向慢性病的轉(zhuǎn)變。