0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，AK104
研究所處階段 I/II
研究目的 主要目的：Ib期:評(píng)估AK104單藥治療和聯(lián)合治療的安全性和耐受性，聯(lián)合治療的MTD，或未達(dá)到MTD情況下的最大給藥劑量，以及II期推薦劑量。II期：基于RECIST v1.1評(píng)估的ORR 次要目的：Ib期評(píng)估單藥治療和聯(lián)合治療的抗腫瘤活性；II期評(píng)估安全性和耐受性，基于RECIST v1.1評(píng)估的PFS、DOR、DCR和TTPOS，藥代動(dòng)力學(xué)特征和免疫原性
受試者必須滿足以下所有入選標(biāo)準(zhǔn)才可入組研究：
1) 自愿簽署書(shū)面知情同意書(shū)。
? 受試者必須按照主管部門(mén)和研究機(jī)構(gòu)的指南簽署 IRB/IEC 批準(zhǔn)的知情同意書(shū)并
署上日期。知情同意書(shū)必須在進(jìn)行任何方案相關(guān)程序（不屬于受試者常規(guī)醫(yī)療的
部分內(nèi)容）之前簽署。
? 受試者愿意而且能夠遵守日程表規(guī)定的訪視、治療方案、實(shí)驗(yàn)室檢查，及遵守研
究的其他要求。
2) 在簽署知情同意書(shū)時(shí)年齡≥18 歲且≤75 歲，男女均可。
3) 東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評(píng)分為 0 或 1。
4) 預(yù)期生存期≥3 個(gè)月。
5) 針對(duì)于不同隊(duì)列，受試者須相應(yīng)滿足下列要求：
5-5）第 2、3、4 隊(duì)列及隊(duì)列 D：胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌
a) 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部
（GEJ）腺癌。注：GEJ 腺癌定義如 Siewert 分類系統(tǒng)中所述，為腫瘤的中心位于
賁門(mén)解剖位置的近端和遠(yuǎn)端 5 cm 內(nèi)；
b) 受試者既往未接受過(guò)針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或GEJ腺癌的全身系統(tǒng)性化療；
c) 對(duì)于既往以治愈為目的曾接受過(guò)輔助化療、新輔助化療或針對(duì)進(jìn)展期疾病接受
過(guò)根治性放化療的患者，如果疾病進(jìn)展發(fā)生在最后一次治療結(jié)束之后＞6 個(gè)月，
則有資格參加本研究。
6) 根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)可測(cè)量腫瘤病灶；之前接受過(guò)放療等局部治療的
病灶，如果已被證明疾病進(jìn)展，視為可測(cè)量病灶。
7) 所有受試者必須提供診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤時(shí)或之后的存檔的或新鮮獲取的腫瘤
組織樣本。Ib 期第 2、3、4 隊(duì)列及 II 期隊(duì)列 D 需提供首次用藥前 6 個(gè)月內(nèi)存檔的或
新鮮獲取的，約 10 張（如經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查人員批準(zhǔn)，可提供至少 5 張）未染色的 FFPE 病
理切片（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。細(xì)針穿刺活檢的樣本、或者鉆取活檢須腫瘤
組織足以用于生物標(biāo)志物檢測(cè)。胸腔積液引流離心的細(xì)胞涂片、沒(méi)有軟組織成分或
脫鈣骨腫瘤樣本的骨病變則不可接受。用于新鮮活檢的腫瘤病變不應(yīng)該作為 RECIST
v1.1 靶病灶，除非沒(méi)有其他病變適合活檢。對(duì)于第 1 隊(duì)列，如果無(wú)法提供存檔腫瘤
組織標(biāo)本，經(jīng)研究者判斷受試者進(jìn)行新鮮活檢存在很大風(fēng)險(xiǎn)，須與醫(yī)學(xué)監(jiān)查人員討
論，可以豁免采集組織標(biāo)本。
8) 通過(guò)以下要求確定良好的器官功能：
a) 血液學(xué)（標(biāo)準(zhǔn)是不得在開(kāi)始研究治療的 7 天內(nèi)接受輸血或需要持續(xù)生長(zhǎng)因子支持
治療，由研究者判定）：
i. 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）≥ 1.5 ×109
/L (1,500/mm3)；
ii. 血小板計(jì)數(shù) ≥ 100 × 109
/L (100,000/mm3)；針對(duì)隊(duì)列 C，血小板計(jì)數(shù) ≥ 75
× 109
/L (100,000/mm3)；
iii. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
b) 腎臟：
i. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 計(jì)算值 ≥ 50 mL/min
*將采用 Cockcroft-Gault 公式計(jì)算 CrCl（Cockcroft DW,1976）
CrCL (mL/min) = {(140 - 年齡) × 體重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)
其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85；SCr = 血清肌酐。
c) 肝臟：
i. TBil ≤ 1.5 × ULN；對(duì)于隊(duì)列 C 及有證據(jù)證實(shí)/懷疑患吉爾伯特病的受試者，
TBil ≤ 3× ULN；
ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對(duì)于隊(duì)列 C 及患有肝轉(zhuǎn)移的受試者，AST 和
ALT ≤ 5 × ULN；
iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L。
d) 凝血：
i. 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和活化部分凝血活酶時(shí)間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在
接受抗凝劑治療，并且在篩選時(shí)凝血參數(shù)（PT/INR 和 aPTT）處在使用抗
凝劑治療的預(yù)期范圍內(nèi)）。
9) 如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩
選開(kāi)始采取可接受的避孕方法，且必須同意在研究藥物末次給藥后的 120 天內(nèi)持續(xù)
使用這種避孕方法；關(guān)于在此時(shí)間點(diǎn)后是否停止避孕，應(yīng)與主治醫(yī)生討論。周期性
禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。
a) 有生育能力的女性是指未經(jīng)手術(shù)絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或全
子宮切除術(shù)）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無(wú)替代醫(yī)學(xué)原因的前提下 12 個(gè)月無(wú)月
經(jīng)）。
b) 高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）
的避孕方法?？山邮艿谋茉蟹椒ㄈ绫?4-1 所示。并非所有避孕方法均是高效的。
除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，女性受試者還必須單獨(dú)使用激素
避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
c) 如果某女性已妊娠或懷疑其妊娠，而其或其伴侶正在參加這項(xiàng)研究，則必須立即
通知其主治醫(yī)生。
10) 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須在接
受研究藥物末次給藥后的第 1 天至第 120 天采取有效的避孕方法（見(jiàn)表 4-1）。強(qiáng)烈
建議男性受試者的女性伴侶在整個(gè)研究期間同樣采用有效的避孕方法。
表 4-1 有效的避孕方法
屏障避孕法 激素避孕法
? 男用避孕套 + 殺精劑
? 銅質(zhì) T 形宮內(nèi)節(jié)育器
? 含孕酮 T 型環(huán)宮內(nèi)節(jié)育器
? 釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器（如曼月樂(lè)）
? 植入劑
? 激素避孕針或注射劑
? 復(fù)合避孕藥
? 小劑量口服避孕丸
? 避孕貼
符合下述任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的受試者將無(wú)資格參與本研究：
1) 針對(duì)不同隊(duì)列，受試者如達(dá)到下列相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)則無(wú)資格參與本研究：
1-4）隊(duì)列 2、3、4、隊(duì)列 D：胃癌
a) 已知 HER2 陽(yáng)性的胃或 GEJ 腺癌受試者；
b) 患有鱗狀細(xì)胞或未分化的或其它組織學(xué)類型的胃或 GEJ。
2) 除受試者在入組研究時(shí)患有的腫瘤外，在之前 2 年內(nèi)有活動(dòng)性惡性腫瘤。不排除患
有局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）的受試者，例如基底或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淺表
膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
3) 既往在首次給藥前 4 周內(nèi)參加過(guò)試驗(yàn)性藥物的研究或接受過(guò)研究治療或使用過(guò)試驗(yàn)
性器械。
4) 同時(shí)入組另一項(xiàng)臨床研究，除非其為一項(xiàng)觀察性、非干預(yù)性的臨床研究或干預(yù)性研
究的隨訪期（定義為首次用藥時(shí)間距離前一項(xiàng)臨床研究末次用藥時(shí)間達(dá) 4 周以上或
該研究藥物的 5 個(gè)半衰期以上）。
5) 在首次給藥前 2 周內(nèi)接受過(guò)具有抗腫瘤適應(yīng)癥的中成藥或抗腫瘤作用的中草藥，或
免疫調(diào)節(jié)作用的藥物（胸腺肽、干擾素、白介素）系統(tǒng)治療。
6) 在首次給藥前 4 周內(nèi)接受過(guò)最后一次系統(tǒng)性或根治性抗腫瘤治療，包括放療、化療、
靶向治療（小分子靶向治療為首次給藥前 2 周內(nèi)）、免疫治療。為控制癥狀進(jìn)行的姑
息性放療允許在首次用藥前至少 2 周完成，并且沒(méi)有計(jì)劃對(duì)相同病灶進(jìn)行額外放療。
7) 既往接受過(guò)任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對(duì) T 細(xì)胞
共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動(dòng)劑（如 CD40、CD137、
GITR、OX40 等）。
8) 患有活動(dòng)性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：
在近 2 年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，無(wú)癥狀
或僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起
的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的 I 型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩
解，成人后無(wú)需任何干預(yù)的受試者，或所患疾病在無(wú)外部觸發(fā)因素的情況下不會(huì)復(fù)
發(fā)（自身免疫疾病列表見(jiàn)附錄 3）。
9) 活動(dòng)性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）。無(wú)法吞
咽、吸收不良綜合癥，或不可控的惡心、嘔吐、腹瀉或其他嚴(yán)重影響藥物服用和吸
收的胃腸道疾病。
10) 在首次給藥前 14 天內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇（＞ 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他
免疫抑制藥物進(jìn)行全身治療的受試者。以下除外：
? 如果沒(méi)有活動(dòng)性自身免疫性疾病，允許使用吸入性、眼科或局部使用類固醇和劑
量未超過(guò) 10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。
? 生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過(guò) 10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他
糖皮質(zhì)激素。
? 糖皮質(zhì)激素作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如 CT 檢查前用藥）。
11) 已知原發(fā)性免疫缺陷病毒感染病史。
12) 已知異體器官移植史和異體造血干細(xì)胞移植史。
13) 首次給藥前 28 天內(nèi)接受過(guò)大型外科手術(shù)（由研究者定義，如開(kāi)放性活檢、嚴(yán)重創(chuàng)傷
等）。注：對(duì)于置換靜脈輸液滴管是可以接受的。在首次給藥后的 30 天內(nèi)（由研究
者決定）有重大外科手術(shù)計(jì)劃者，或尚未從既往手術(shù)中完全恢復(fù)。允許進(jìn)行局部手
術(shù)（如全身性端口的放置、芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術(shù)在研究治療藥物首次給藥時(shí)的至少 24 h 之前完成。
14) 首次給藥前 6 個(gè)月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管的病史（如果胃腸道穿孔或瘺管已經(jīng)經(jīng)
過(guò)手術(shù)切除了，可允許入組）。
15) 已知存在間質(zhì)性肺病，該病有癥狀或可能妨礙可疑的與藥物相關(guān)肺毒性的發(fā)現(xiàn)或管
理。
16) 已知存在活動(dòng)性肺結(jié)核（TB）。懷疑有活動(dòng)性 TB 的受試者，需檢查胸部 X 線、痰
液以及通過(guò)臨床癥狀和體征排除。
17) 首次給藥前 4 周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗
血癥或嚴(yán)重肺炎。
18) 需接受全身治療的活動(dòng)性感染。
19) 未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA 超過(guò) 1000 IU/mL 的
HBV 攜帶者、或活動(dòng)性的丙型肝炎患者應(yīng)排除。非活動(dòng)性 HBsAg 攜帶者，經(jīng)治療
且穩(wěn)定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 1000 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可
以入組。對(duì)于 HCV 抗體陽(yáng)性的受試者，僅在 HCV RNA 檢測(cè)結(jié)果呈陰性的情況下，
才有資格參與研究。
20) HIV 檢測(cè)陽(yáng)性者。
21) 入組前存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移病灶，或存在腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、軟腦膜
疾病。
22) 伴有未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
23) 存在臨床活動(dòng)性咯血、活動(dòng)性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道梗阻。
24) 在首次給藥前 1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如
消化道出血、出血性胃潰瘍，或患有脈管炎等。
25) 存在下列任何心血管疾病或心血管風(fēng)險(xiǎn)因素：
? 患有證據(jù)證實(shí)存在急性或持續(xù)發(fā)作的心肌缺血。
? 當(dāng)前存在癥狀性肺栓塞。
? 在入組前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心梗。
? 在入組前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會(huì)功能分級(jí)確
定的 3 或 4 級(jí)）。
? 在入組前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生需要藥物治療干預(yù)的不穩(wěn)定性心律失常。
? 在入組前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦血管意外（CVA）或一過(guò)性腦缺血性發(fā)作。
26) 既往抗腫瘤治療未能緩解的毒性，定義為未消退至美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）不
良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）（NCI CTCAE v5.0）0 級(jí)或 1 級(jí)，或入選/排除標(biāo)準(zhǔn)
中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。對(duì)于發(fā)生不可逆毒性且預(yù)期研究藥物給藥后不會(huì)加重
的受試者（例如聽(tīng)力損失），在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被納入研究。放療引起
的遠(yuǎn)期毒性，經(jīng)研究者判斷不能恢復(fù)的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被
納入研究。
27) ≥2 級(jí)周圍神經(jīng)疾病，根據(jù) NCI CTCAE v5.0 標(biāo)準(zhǔn)定義。
28) 在首次給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間接種活疫苗
或減毒疫苗。
29) 已知對(duì)其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的病史。
30) 已知對(duì) mXELOX 化療任何禁忌癥的受試者（參見(jiàn)奧沙利鉑和卡培他濱的說(shuō)明書(shū)，（不
適用于 Ib 期第 1 隊(duì)列及隊(duì)列 A、B、C））。
31) 已知對(duì) AK104、奧沙利鉑或?qū)ζ渌K類化合物（不適用于 Ib 期第 1 隊(duì)列及隊(duì)列 A、 B、C）、卡培他濱或其任何成份（不適用于 Ib 期第 1 隊(duì)列及隊(duì)列 A、B、C）有過(guò)敏
或超敏反應(yīng)史的受試者。
32) 已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的受試者（不適用于 Ib 期第 1 隊(duì)列及隊(duì)列 A、B、 C）。
33) 妊娠期或哺乳期女性。
34) 研究者認(rèn)為可能會(huì)導(dǎo)致接受研究藥物治療有風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)⒏蓴_研究藥物的評(píng)價(jià)或受試
者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。
