0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，AK105
研究所處階段 II
研究目的 主要目的： 評價(jià)AK105治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的抗腫瘤活性。 評估AK105治療PD-L1陽性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的抗腫瘤活性。 次要目的： 評價(jià)AK105在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌受試者中的藥代動力學(xué)特征。 評價(jià)AK105治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的免疫原性。 評價(jià)AK105治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的安全性和耐受性。 評估鼻咽癌血液中EBV-DNA表達(dá)與抗腫瘤應(yīng)答情況的相關(guān)性。
1 簽署書面知情同意書。 受試者必須按照主管部門和研究機(jī)構(gòu)的指南簽署IRB/IEC批準(zhǔn)的知情同意書并署上日期。知情同意書必須在進(jìn)行任何方案相關(guān)程序（不屬于受試者常規(guī)醫(yī)療的部分內(nèi)容）之前簽署。受試者必須愿意而且能夠遵守日程表規(guī)定的訪視、治療方案、實(shí)驗(yàn)室檢查，及遵守研究的其他要求。
2 入組時(shí)年齡 ≥ 18周歲，≤70周歲，男女均可
3 東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評分為0 或 1
4 預(yù)期生存期 ≥ 3個(gè)月
5 組織病理學(xué)確診的非角化性分化型或未分化型鼻咽癌
6 不適合接受根治性的局部治療
7 既往接受過一線含鉑化療失?。▎嗡幓蚵?lián)合）以及二線接受過單藥或聯(lián)合化療治療失敗的IVb期 [中國鼻咽癌分期2017版（2008鼻咽癌分期修訂專家共識）] 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。治療失敗的定義：接受化療治療中或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。既往對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌全身系統(tǒng)治療不超過3個(gè)方案。對于既往接受過新輔助化療、同步放化療、或輔助化療的受試者，如果自上次治療結(jié)束后 6 個(gè)月內(nèi)即發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，則該治療方案將被視為針對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌的一種全身系統(tǒng)治療方案。所有因藥物不耐受而改變治療方案的不算做治療失敗。
8 至少有一個(gè)可測量病灶（根據(jù) RECIST 1.1），接受過放療等局部治療的病灶不可以視為靶病灶
9 同意提供既往存檔的腫瘤組織樣本（需入組前3年內(nèi)組織樣本)或者進(jìn)行活檢以采集腫瘤病灶組織（FFPE組織塊或至少5 張未染色的FFPE 病理切片）送往中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 PD-L1免疫組織化學(xué)（IHC） 檢測（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。計(jì)劃用于活檢的腫瘤病灶不得用作評估疾病的靶病灶，除非沒有其他適合活檢的病灶，并且用于活檢的病變最長直徑 ≥ 2 cm。如果沒有3年內(nèi)存檔的腫瘤組織樣本，經(jīng)研究者判斷活檢可能會增加受試者的風(fēng)險(xiǎn)，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論后，可收集3年以外的存檔腫瘤組織樣本。
10 通過以下要求確定良好的器官功能 （開始研究治療前2周內(nèi)不允許使用任何血液成分及細(xì)胞生長因子支持治療）： a) 血液學(xué)：i. 中性粒細(xì)胞絕對值A(chǔ)NC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ；ii.血小板計(jì)數(shù) ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ；iii.血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b)腎臟： i.血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 計(jì)算值 ≥ 50 mL/min c)肝臟： i.血清總膽紅素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；對于肝轉(zhuǎn)移或有證據(jù)證實(shí)/懷疑患吉爾伯特病的受試者，TBil ≤ 3× ULN ii.AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對于肝轉(zhuǎn)移的受試者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i.國際標(biāo)準(zhǔn)化比率和活化部分凝血活酶時(shí)間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治療，并且在篩選時(shí)凝血參數(shù)（PT/INR和APTT）處在使用抗凝劑治療的預(yù)期范圍內(nèi)）。
11 具有生育能力的女性受試者必須在首次用藥前3天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)（如無法進(jìn)行血清妊娠檢查，可用尿液妊娠檢查），且結(jié)果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開始采取2種可接受的有效避孕方法（見表 5），且必須同意持續(xù)使用這些防范措施直至研究藥物末次給藥后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。有生育能力的女性是指未經(jīng)手術(shù)絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或全子宮切除術(shù)）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無替代醫(yī)學(xué)原因的前提下至少連續(xù)12個(gè)月停經(jīng)，血清促卵泡激素水平在絕經(jīng)后女性的實(shí)驗(yàn)室參考范圍之內(nèi)）。高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）的避孕方法?？山邮艿挠行П茉蟹椒ㄈ绫?5所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，有生育能力的女性受試者還必須單獨(dú)使用激素避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
12 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開始至末次給藥后的第120天采取有效的避孕方法。男性受試者的具有生育能力的女性伴侶在整個(gè)研究期間同樣采用有效的避孕方法。
1 在AK105首次給藥前4周內(nèi)參加過試驗(yàn)性藥物的研究或接受過研究治療或使用過試驗(yàn)性器械。
2 同時(shí)入組另一項(xiàng)臨床研究，除非其為一項(xiàng)觀察性（非干預(yù)性）臨床研究或干預(yù)性研究的隨訪期（定義為首次用藥時(shí)間距離前一項(xiàng)臨床研究末次用藥時(shí)間達(dá)4周以上或該研究藥物的5個(gè)半衰期以上，以最長為準(zhǔn)）
3 在 AK105 首次給藥前4周內(nèi)接受最后一次放療或抗腫瘤治療（化療、靶向治療、免疫治療、用于控制癌癥的中草藥或腫瘤栓塞術(shù)等）。AK105首次給藥前6周內(nèi)接受亞硝基脲或絲裂霉素C治療。允許控制癥狀進(jìn)行的局部姑息性放療，但必須在AK105 首次給藥前至少2 周完成治療，并且沒有計(jì)劃對相同病灶進(jìn)行額外放療。
4 既往接受過任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對 T 細(xì)胞共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動劑（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
5 入組前5年內(nèi)患有其他活動性惡性腫瘤。局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）除外，如基底或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
6 患有活動性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩解，成人后無需任何干預(yù)的受試者，或所患疾病在無外部觸發(fā)因素的情況下不會復(fù)發(fā)。
7 活動性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）。
8 在研究藥物給藥前14天內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇（> 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他免疫抑制藥物進(jìn)行全身治療的受試者。以下除外： a)如果沒有活動性自身免疫性疾病，允許使用吸入性或局部使用類固醇和劑量＞10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。 b)生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素。 c)糖皮質(zhì)激素作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如CT檢查前用藥）。
9 HIV檢測陽性者
10 已知原發(fā)性免疫缺陷病史
11 已知患有活動性肺結(jié)核（TB）的病史。懷疑有活動性TB的受試者，需檢查胸部X線、痰液以及通過臨床癥狀和體征排除。
12 已知異體器官移植史和異體造血干細(xì)胞移植史
13 入組前6個(gè)月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管的病史
14 受試者入組前4周內(nèi)檢查發(fā)現(xiàn)有壞死性病灶，研究者判斷有大出血風(fēng)險(xiǎn)
15 已知有間質(zhì)性肺病的病史
16 首次給藥前4周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗血癥或嚴(yán)重肺炎
17 需接受全身治療的活動性感染
18 未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超過500 IU/mL的HBV攜帶者、或活動性的丙型肝炎患者應(yīng)排除。非活動性HBsAg攜帶者，經(jīng)治療且穩(wěn)定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入組。對于 HCV 抗體陽性的受試者，僅在HCV RNA 檢測結(jié)果呈陰性的情況下，才有資格參與研究。
19 在 AK105首次給藥后的 30 天內(nèi)（由研究者決定）有重大外科手術(shù)計(jì)劃者，或尚未從既往手術(shù)中完全恢復(fù)。允許進(jìn)行局部手術(shù)（如全身性端口的放置、空芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術(shù)在研究治療藥物首次給藥時(shí)的至少 24 h之前完成
20 入組前存在腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、軟腦膜疾病或活動性腦轉(zhuǎn)移。有中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移受試者AK105首次給藥前必須已經(jīng)接受治療并達(dá)到無癥狀（如無神經(jīng)功能障礙，癲癇或其它典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癥狀和體征）并且符合以下要求的受試者可以納入： a) 無同時(shí)進(jìn)行的治療（包括但不限于手術(shù)、放療和/或皮質(zhì)類固醇） b) 在接受最后治療后，有影像學(xué)證據(jù)顯示在AK105首次給藥前至少4周內(nèi)無CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)展 c) 已經(jīng)停止全身性激素治療大于2 周。
21 伴有未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
22 未得到控制的并發(fā)疾病，包括癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會功能分級確定的3或4級）、未得到控制的高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、控制不佳的心律失常、急性或正患有心肌缺血的證據(jù)、重度活動性消化性潰瘍病或胃炎，或會限制受試者依從研究要求或影響受試者提供書面知情同意能力的精神疾病/社會狀況。入組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過任何動脈血栓栓塞事件，包括心肌梗死、腦血管意外或或短暫性腦缺血發(fā)作，有深靜脈血栓、肺栓塞或其它任何嚴(yán)重血栓栓塞的病史。
23 既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為毒性未恢復(fù)至NCI CTCAE v4.03 0 級或 1 級，或入選/排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。對于發(fā)生不可逆毒性且預(yù)期研究藥物給藥后不會加重的受試者（例如聽力損失），在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會被納入研究。對于患有 ≤ 2 級神經(jīng)病變的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，將逐例評價(jià)。放療引起的遠(yuǎn)期毒性，經(jīng)研究者判斷不能恢復(fù)的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會被納入研究。
24 在 AK105 首次給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間接種活疫苗或減毒疫苗。
25 已知對其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的病史。
26 已知對 AK105 制劑的任何成分過敏。
27 已知有精神類藥物濫用、酗酒或吸毒史。
28 妊娠期或哺乳期女性。
29 研究者認(rèn)為可能會導(dǎo)致接受研究藥物治療有風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)⒏蓴_研究藥物的評價(jià)或受試者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。
