0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，AK105
研究所處階段 III
研究目的 主要目的：基于RECIST 1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期。 次要目的：總生存期、基于RECISTv1.1 評(píng)估客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、至緩解時(shí)間、評(píng)估AK105聯(lián)合藥物對(duì)比安慰劑聯(lián)合藥物的安全性和耐藥性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和免疫原性。
1 自愿簽署書面知情同意書。
2 在簽署知情同意書時(shí)年齡 ≥ 18歲且≤75歲，男女均可。
3 東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評(píng)分為0 或 1。
4 預(yù)期生存期 ≥ 3個(gè)月。
5 根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)和美國(guó)癌癥分類聯(lián)合委員會(huì)第8版肺癌TNM分期分類，具有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的不能手術(shù)治療且不能接受根治性同步放化療的轉(zhuǎn)移性（IV期）非鱗、非小細(xì)胞肺癌。
6 受試者既往未接受過(guò)針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身系統(tǒng)性化療。對(duì)于既往對(duì)非轉(zhuǎn)移性疾病以治愈為目的曾接受過(guò)輔助化療、新輔助化療或針對(duì)進(jìn)展期疾病接受過(guò)根治性放化療的患者，如果疾病進(jìn)展發(fā)生在最后一次治療結(jié)束之后>6個(gè)月，則有資格參加本研究。
7 根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)可測(cè)量腫瘤病灶；既往接受過(guò)放療的病灶不可以被選為靶病灶；基線篩選期時(shí)應(yīng)用CT或MRI檢查病灶長(zhǎng)徑≥10mm （淋巴結(jié)病灶須短徑≥15mm）}，且依照RECIST v1.1指南，該病灶適合反復(fù)準(zhǔn)確測(cè)量。
8 必須提供診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤時(shí)或之后的腫瘤組織樣本，首次用藥前6個(gè)月內(nèi)存檔的或新鮮獲取的，約10張 （如經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查人員批準(zhǔn)， 可提供至少5 張）新鮮采集的、未染色的FFPE 病理切片（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。細(xì)針穿刺活檢的樣本、胸腔積液引流離心的細(xì)胞涂片、或者鉆取活檢不足以用于生物標(biāo)志物檢測(cè)。沒(méi)有軟組織成分或脫鈣骨腫瘤樣本的骨病變也不可接受。用于新鮮活檢的腫瘤病變不應(yīng)該作為RECIST 1.1靶病灶， 除非沒(méi)有其他病變適合活檢。如果RECIST 1.1靶病灶用于活檢，必須在篩選期外活檢。
9 必須能提供通過(guò)基于組織的檢測(cè)證實(shí)EGFR和ALK均為野生型的報(bào)告。對(duì)于沒(méi)有被證實(shí)為野生型EGFR和野生型ALK的非鱗狀NSCLC 患者，在入組之前需要采集腫瘤樣本（存檔或新鮮的，原發(fā)或轉(zhuǎn)移的）用于EGFR 和ALK檢查的評(píng)估（在當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室或中心實(shí)驗(yàn)室)。如果沒(méi)有存檔腫瘤組織，必須在基線時(shí)采集新鮮的腫瘤活檢樣本。
10 通過(guò)篩選期實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示受試者有良好的器官功能 （隨機(jī)前2周內(nèi)不允許使用任何血液成分及細(xì)胞生長(zhǎng)因子支持治療）： a) 血液學(xué)： i.中性粒細(xì)胞絕對(duì)值A(chǔ)NC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ； ii.血小板計(jì)數(shù) ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； iii. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b) 腎臟： i. 肌酐清除率* (CrCl) 計(jì)算值 ≥ 50 mL/min i. 血清總膽紅素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；對(duì)于肝轉(zhuǎn)移或有證據(jù)證實(shí)/懷疑患吉爾伯特病的受試者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的受試者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i. 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和活化部分凝血活酶時(shí)間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治療，并且在篩選時(shí)凝血參數(shù)（PT/INR和APTT）處在使用抗凝劑治療的預(yù)期范圍內(nèi)）。
11 具有生育能力的女性受試者必須在首次用藥前3天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)（如無(wú)法進(jìn)行血清妊娠檢查，可用尿液妊娠檢查），且結(jié)果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開(kāi)始采取2種可接受的有效避孕方法，且必須同意持續(xù)使用這些防范措施直至研究藥物末次給藥后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未經(jīng)手術(shù)絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或全子宮切除術(shù)）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無(wú)替代醫(yī)學(xué)原因的前提下至少連續(xù)12個(gè)月停經(jīng)，血清促卵泡激素水平在絕經(jīng)后女性的實(shí)驗(yàn)室參考范圍之內(nèi)）。 b) 高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，有生育能力的女性受試者還必須單獨(dú)使用激素避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
12 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開(kāi)始至末次給藥后的第120天采取有效的避孕方法。強(qiáng)烈建議男性受試者的具有生育能力的女性伴侶在整個(gè)研究期間同樣采用有效的避孕方法。
1 被診斷為包含EGFR敏感性突變和ALK基因易位的非小細(xì)胞肺癌。
2 其他病理組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌受試者，包括鱗腺混合癌受試者、含小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌的混合癌受試者。
3 既往曾接受EGFR拮抗劑或ALK拮抗劑治療。
4 既往在首次給藥前4周內(nèi)參加過(guò)試驗(yàn)性藥物的研究或接受過(guò)研究治療或使用過(guò)試驗(yàn)性器械。
5 同時(shí)入組另一項(xiàng)臨床研究，除非其為一項(xiàng)觀察性、非干預(yù)性的臨床研究或干預(yù)性研究的隨訪期（定義為首次用藥時(shí)間距離前一項(xiàng)臨床研究末次用藥時(shí)間達(dá)4周以上或該研究藥物的5個(gè)半衰期以上）。
6 在首次給藥前3周內(nèi)接受最后一次放療或抗腫瘤治療（化療、靶向治療、免疫治療、具有抗腫瘤適應(yīng)癥的中成藥或免疫調(diào)節(jié)作用的藥物（胸腺肽、干擾素、白介素）或腫瘤栓塞術(shù)等）。
7 既往接受過(guò)任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對(duì) T 細(xì)胞共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動(dòng)劑（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
8 入組前5年內(nèi)患有其他活動(dòng)性惡性腫瘤。局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）除外，如基底或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
9 患有活動(dòng)性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩解，成人后無(wú)需任何干預(yù)的受試者，或所患疾病在無(wú)外部觸發(fā)因素的情況下不會(huì)復(fù)發(fā)。
10 活動(dòng)性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）。
11 在首次給藥前14天內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇（> 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他免疫抑制藥物進(jìn)行全身治療的受試者。以下除外： a) 如果沒(méi)有活動(dòng)性自身免疫性疾病，允許使用吸入性、眼科或局部使用類固醇和劑量未超過(guò)10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。 b) 生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過(guò)10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素。 c) 糖皮質(zhì)激素作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如CT檢查前用藥）。
12 已知原發(fā)性免疫缺陷病毒感染病史。
13 已知異體器官移植史和異體造血干細(xì)胞移植史。
14 首次給藥前28天內(nèi)接受過(guò)大型外科手術(shù)（由研究者定義，如開(kāi)放性活檢、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）。注：對(duì)于置換靜脈輸液滴管是可以接受的。在首次給藥后的 30 天內(nèi)（由研究者決定）有重大外科手術(shù)計(jì)劃者，或尚未從既往手術(shù)中完全恢復(fù)。允許進(jìn)行局部手術(shù)（如全身性端口的放置、空芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術(shù)在研究治療藥物首次給藥時(shí)的至少 24 h之前完成。
15 首次用藥前4周內(nèi)>30 Gy的非胸部放射治療者，首次用藥前24周內(nèi)>30 Gy的胸部放射治療者，以及首次用藥前2周內(nèi)接受≤30 Gy的姑息性放射治療者，且未能從這些干預(yù)措施的毒性和/或并發(fā)癥恢復(fù)至NCI-CTC AE ≤1度（脫發(fā)和疲勞除外）的受試者。允許為控制癥狀進(jìn)行的姑息性放療，必須在首次用藥前至少2周完成，并且沒(méi)有計(jì)劃對(duì)相同病灶進(jìn)行額外放療。
16 首次給藥前6個(gè)月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管的病史。
17 已知有間質(zhì)性肺病的病史。排除高度懷疑有間質(zhì)性肺炎的受試者；或可能會(huì)干擾可疑的藥物相關(guān)肺毒性的檢測(cè)或處理的受試者；或其他嚴(yán)重影響肺功能的中重度肺部疾病。
18 已知有活動(dòng)性肺結(jié)核（TB）的病史。懷疑有活動(dòng)性TB的受試者，需檢查胸部X線、痰液以及通過(guò)臨床癥狀和體征排除。
19 首次給藥前4周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗血癥或嚴(yán)重肺炎。
20 需接受全身治療的活動(dòng)性感染。
21 未治療的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超過(guò)500 IU/mL的HBV攜帶者、或活動(dòng)性的丙型肝炎患者應(yīng)排除。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，經(jīng)治療且穩(wěn)定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入組。對(duì)于 HCV 抗體陽(yáng)性的受試者，僅在HCV RNA 檢測(cè)結(jié)果呈陰性的情況下，才有資格參與研究。
22 HIV檢測(cè)陽(yáng)性者。
23 入組前存在腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、軟腦膜疾病或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移。有中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移受試者在首次給藥前必須已經(jīng)接受治療并達(dá)到無(wú)癥狀（如無(wú)神經(jīng)功能障礙，癲癇或其它典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癥狀和體征）并且符合以下要求的受試者可以納入： a) 無(wú)同時(shí)進(jìn)行的治療（包括但不限于手術(shù)、放療和/或皮質(zhì)類固醇） b) 有影像學(xué)證據(jù)顯示篩選時(shí)的腦部影像與之前上次腦部影像顯示至少4周內(nèi)無(wú)CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)展 c) 在CNS之外如有可測(cè)量的疾病，僅幕上轉(zhuǎn)移是允許的 d) 隨機(jī)之前14天內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行立體定向放射或全腦放療 e) 已經(jīng)停止全身性激素治療大于2 周。
24 伴有未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
25 存在臨床活動(dòng)性咯血、活動(dòng)性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道梗阻和腹膜轉(zhuǎn)移。
26 在首次給藥前1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍，或患有脈管炎等。
27 下列任何心血管疾病 a) 患有證據(jù)證實(shí)存在急性或持續(xù)發(fā)作的心肌缺血 b) 當(dāng)前存在癥狀性肺栓塞 c) 在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心梗 d) 在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會(huì)功能分級(jí)確定的3或4級(jí)）。 e) 在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生2級(jí)或以上的室性心律失常。 f) 在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦血管意外（CVA）或一過(guò)性腦缺血性發(fā)作。
28 既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為毒性未恢復(fù)至NCI CTCAE v4.03 0 級(jí)或 1 級(jí)，或入選/排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。放療引起的遠(yuǎn)期毒性，經(jīng)研究者判斷不能恢復(fù)的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被納入研究。
29 首次給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間接種活疫苗或減毒疫苗。
30 已知對(duì)其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的病史。
31 已知對(duì)培美曲塞、卡鉑或含鉑成分，或其預(yù)防用藥重度過(guò)敏反應(yīng)。
32 已知對(duì) AK105 制劑的任何成分過(guò)敏。
33 妊娠期或哺乳期女性。
34 研究者認(rèn)為可能會(huì)導(dǎo)致接受研究藥物治療有風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)⒏蓴_研究藥物的評(píng)價(jià)或受試者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。
