0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱(chēng) #TALAZOPARIB #PARP 抑制劑
研究所處階段 Ⅲ期
研究目的 證明Talazoparib 和恩雜魯胺Xtandi聯(lián)合治療對(duì)DDR 狀態(tài)無(wú)選擇的 mCRPC 患者在延長(zhǎng) rPFS 方面，優(yōu)于安慰劑和恩雜魯胺聯(lián)合治療。 證明Talazoparib 和恩雜魯胺Xtandi聯(lián)合治療對(duì)具有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者在延長(zhǎng) rPFS 方面，優(yōu)于安慰劑和恩雜魯胺聯(lián)合治療。
1、至少 18 歲。在日本，至少 20 歲。
2、從組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)角度確診的非小細(xì)胞或印戒細(xì)胞特征的前列腺腺癌。如果患者沒(méi)有既往組織學(xué)診斷，必須使用新鮮的基線(xiàn)活檢樣本來(lái)確認(rèn)診斷和支持生物標(biāo)志物分析。
3、無(wú)癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌 (mCRPC)（BPI-SF 問(wèn)題 3 的評(píng)分必須 < 4）
4、僅限第 2 部分的參與（第 1 部分的可選項(xiàng)）：依照 FoundationOne. 試驗(yàn)，通過(guò)最新腫瘤組織的前瞻性分析（新鮮或存檔組織）或歷史分析（經(jīng)申辦方預(yù)先批準(zhǔn)），評(píng)估 DDR 突變狀態(tài)。（注意：對(duì)于參加第 1 部分的患者，DDR 缺陷檢測(cè)為可選項(xiàng)）不得僅為了確定研究入選資格而進(jìn)行腦部、肺部/縱隔膜、胰腺的活組織檢查或食管、胃部或腸道范圍以外的內(nèi)鏡檢查。
5、僅限第 2 部分的參與（第 1 部分的可選項(xiàng)）：除非當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)禁止或倫理委員會(huì)決定禁止，同意采集唾液樣本，以用于對(duì)在腫瘤組織上檢測(cè)的相同 DDR 基因或者其中部分基因進(jìn)行回顧性測(cè)序，及作為鑒別腫瘤突變的生殖細(xì)胞系對(duì)照物。
6、通過(guò)手術(shù)或藥物去勢(shì)，且篩選時(shí)睪酮水平 . 50 ng/dL (. 1.73 nmol/L)?；蛘撸瑢?duì)于尚未接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)的患者，正在采用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動(dòng)劑或拮抗劑進(jìn)行雄激素剝奪治療，不過(guò)，此類(lèi)治療必須在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前至少 4 周開(kāi)始，并必須在整個(gè)研究期間維持治療。
7、骨掃描結(jié)果表明骨骼中有轉(zhuǎn)移性病灶，或者 CT/MRI 掃描結(jié)果表明軟組織中有轉(zhuǎn)移性病灶。在掃描符合研究要求的情況下，可以使用在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前 6 周（42 天）的標(biāo)準(zhǔn)治療期間取得的掃描結(jié)果。無(wú)需具有可評(píng)估的軟組織病灶。（僅主動(dòng)脈分叉下方存在腺癌的患者不符合入選資格）。
8、在藥物或手術(shù)去勢(shì)的情況下，參加研究時(shí)具有以下 3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的 1 項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)定義的進(jìn)展疾病：前列腺特異性抗原 (PSA) 進(jìn)展，定義為記錄的 PSA 升高至少連續(xù) 2 次測(cè)定值。應(yīng)在隨機(jī)化前 4 周內(nèi)進(jìn)行第 3 次（或第 4 次）驗(yàn)證性 PSA 測(cè)定。初始 PSA 值必須 ≥ 1 μg/L。軟組織疾病進(jìn)展，定義見(jiàn) RECIST 1.1。前列腺癌工作小組 3 (PCWG3) 定義的骨病進(jìn)展，在全身放射性核素骨掃描中有 2 個(gè)或更多的新轉(zhuǎn)移性骨病變。
9、允許但不強(qiáng)制繼續(xù)使用在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前使用的雙膦酸鹽或地諾單抗。
10、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 體能狀態(tài) ≤1。
11、經(jīng)驗(yàn)就這評(píng)定，預(yù)期壽命≥12個(gè)月
12、能夠吞咽研究治療藥物，并且對(duì)研究治療藥物或輔料沒(méi)有已知的不耐受性。
13、研究者認(rèn)為具有射精能力并性生活活躍的患者必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后 4 個(gè)月，與伴侶（女性或男性）性交時(shí)使用避孕套。如果有具備生育潛能的女性伴侶，則還必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后 4 個(gè)月，在與有生育潛能且未懷孕的女性伴侶性交時(shí)，使用其他高效避孕方式（第 4.4.1 節(jié)）。
14、必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后 4 個(gè)月，不捐獻(xiàn)精。
15、親筆簽名并注明日期的知情同意書(shū)（和分子預(yù)篩選同意文件，如適用），表明已告知患者 [或合法代表/法定監(jiān)護(hù)人] 該研究的所有相關(guān)信息。
16、愿意并能夠遵循計(jì)劃訪(fǎng)視、治療計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他研究程序。
1、之前在非轉(zhuǎn)移性 CRPC 和 mCRPC 疾病狀態(tài)下開(kāi)始了任何全身癌癥治療。（不排除在 CRPC 疾病狀態(tài)下使用的 ADT。）
2、轉(zhuǎn)移證據(jù)僅為主動(dòng)脈分叉下方腺癌的患者。
3、之前使用過(guò)第二代雄激素受體抑制劑（恩雜魯胺、Apalutamide 和 Darolutamide）、PARP 抑制劑、環(huán)磷酰胺或米托蒽醌治療前列腺癌的。
4、在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前 6 個(gè)月內(nèi)（從末次給藥算起）曾進(jìn)行過(guò)鉑類(lèi)藥物化療或者接受鉑類(lèi)藥物治療期間疾病進(jìn)展。 既往針對(duì) mCSPC 使用過(guò)多西他賽治療，如果距多西他賽末次給藥超過(guò) 4 周，則是允許的。
5、如果曾使用細(xì)胞毒性化療（包括但不限于多西他賽）、包括西普魯塞-T 在內(nèi)的生物治療或用于治療去勢(shì)敏感性前列腺癌的放射性核素治療，但在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前 28 天內(nèi)停用，則不排除。如果曾使用內(nèi)分泌治療（例如比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、雌激素、 5α-還原酶抑制劑）治療 mCSPC，但在隨機(jī)化前停用該藥物，則不排除。 排除皮質(zhì)類(lèi)固醇用量 > 10 mg/天的患者。（如果臨床上顯示有危及生命的情況，允許同時(shí)使用全身性糖皮質(zhì)激素給藥，比如“沖擊劑量”的糖皮質(zhì)激素）。
6、在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前 4 周內(nèi)，接受過(guò)任何研究用藥物的治療。
7、在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前 28 天內(nèi)，曾采用阿片類(lèi)藥物治療與原發(fā)性前列腺癌或轉(zhuǎn)移有關(guān)的疼痛。
8、在第 1 天 [第 1 部分] 或隨機(jī)化 [第 2 部分] 前 7 天內(nèi)使用強(qiáng)效 P-gp 抑制劑。強(qiáng)效 P-gp 抑制劑列表以及因與 Talazoparib 或恩雜魯胺相互作用而被排除的其他藥物。
9、在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前 2 周內(nèi)進(jìn)行過(guò)重大手術(shù)（由研究者定義），或在隨機(jī)化（第 2 部分）前 3 周內(nèi)接受過(guò)姑息性局部放療。
10、有臨床意義的心血管疾病，包括以下任何疾病： 在第 1 天（第 1 部分）或隨機(jī)化（第 2 部分）前 6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)心肌梗塞或癥狀性心肌缺血。 紐約心臟協(xié)會(huì) III 或 IV 級(jí)的充血性心力衰竭。 在篩選前 1 年內(nèi)，曾出現(xiàn)過(guò)有臨床意義的室性心律失常（例如，持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室纖顫、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速）。 曾出現(xiàn)莫氏 II 型 II 度或 III 度心臟傳導(dǎo)阻滯，除非已植入永久性起搏器。 血壓過(guò)低，表現(xiàn)為篩選時(shí)收縮壓 < 86 mm Hg。 心動(dòng)過(guò)緩，表現(xiàn)為篩選時(shí)心電圖顯示心率 < 45 次/分鐘。 存在不受控制的高血壓，表現(xiàn)為篩選時(shí)收縮壓 > 170 mm Hg 或舒張壓 > 105 mm Hg。不過(guò)，在血壓得到充分控制后，可以對(duì)患者進(jìn)行二次篩選。
11、通過(guò)以下任何實(shí)驗(yàn)室檢查異常界定的顯著腎功能障礙： 腎臟：根據(jù) MDRD 公式（見(jiàn) www.mdrd.com）得出的 eGFR < 30 mL/min/1.73 m2。 僅限參加第 1 部分的患者：篩選時(shí)有中度腎損害 (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2)。
12、篩選期實(shí)驗(yàn)室檢查的以下任何實(shí)驗(yàn)室異常所定義的嚴(yán)重肝功能不全: 血清總膽紅素 > 1.5 倍的正常值上限 (ULN)（對(duì)于證明患有吉爾伯特綜合征的患者或者間接膽紅素濃度表明肝外源性升高的患者，> 3 × ULN）。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) > 2.5 倍 ULN（若肝功能異常由肝轉(zhuǎn)移引起，則為 > 5 × ULN）。白蛋白 < 2.8 g/dL。
13、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) (ANC) < 1500/.L、血小板 < 100,000/.L 或血紅蛋白 < 9 g/dL（在篩選時(shí)，不得在進(jìn)行血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查前 14 天內(nèi)接受過(guò)生長(zhǎng)因子或輸血）。
14、已知或疑似腦轉(zhuǎn)移或活動(dòng)性腦膜疾病。
15、癥狀性或即將發(fā)生的脊髓壓迫或馬尾神經(jīng)綜合征。
16、任何骨髓增生異常綜合征或急性髓性白血病病史或既往惡性腫瘤，下列情況除外： 原位癌或非黑色素瘤皮膚癌 隨機(jī)化前確診和治療 ≥ 5 年且無(wú)后續(xù)復(fù)發(fā)證據(jù)的癌癥 研究者和申辦方認(rèn)為復(fù)發(fā)可能性極小的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)定義的 0 期或 1 期癌癥。
17、研究者認(rèn)為影響吸收的任何有臨床意義的胃腸系統(tǒng)疾病。
18、有生育能力的男性受試者不愿意或不能在整個(gè)研究期間及研究用藥末次給藥后 4 個(gè)月內(nèi)使用避孕套和本方案列明的高效避孕方法（如適用）。
19、患者為直接參與研究實(shí)施的研究中心工作人員及其家庭成員、以其他方式受研究者監(jiān)管的研究中心工作人員或?yàn)橹苯訁⑴c研究實(shí)施的輝瑞員工（包括其家人）。
20、干擾研究參與能力，可能會(huì)增加與參與研究或研究用藥品給藥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，或可能干擾研究結(jié)果判定并（經(jīng)研究者判斷）導(dǎo)致患者不適合入組本研究的其他急性或慢性醫(yī)學(xué)（合并疾病、感染或并發(fā)癥）或精神狀況，包括最近（過(guò)去一年內(nèi)）或主動(dòng)自殺意念或行為或?qū)嶒?yàn)室異常。
21、曾發(fā)生過(guò)癲癇或任何可能誘發(fā)癲癇的疾?。ɡ?，既往腦皮質(zhì)中風(fēng)、顯著的腦部損傷）。此外，在隨機(jī)化（第 2 部分）前 12 個(gè)月內(nèi)曾喪失意識(shí)或出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作。
