0532-80921197
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藥物名稱 daratumumab
研究目的 通過評估復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的中國受試者的無進(jìn)展生存期（PFS）來比較daratumumab與萬珂?（硼替佐米）及地塞米松（DVd）聯(lián)用和萬珂與地塞米松（Vd）聯(lián)用這兩種方案的療效。
1.男性或女性患者，年齡必須18歲以上（包括18歲）。
2.受試者必須記錄有如下列條件所規(guī)定的多發(fā)性骨髓瘤： 在受試者病程中骨髓中單克隆漿細(xì)胞曾≥10%或活檢證實(shí)存在漿細(xì)胞瘤。
3.篩選時(shí)存在可測量病灶，定義為以下任何一種情況： 血清M-蛋白≥1g/dL（≥10 g/L），如果為IgA、IgD、IgE或IgM多發(fā)性骨髓瘤受試者，則≥0.5 g/dL（≥5 g/L）；或 尿M蛋白水平≥200 mg/24小時(shí)；或輕鏈型MM，血清或尿液中無可測量病灶：血清免疫球蛋白游離輕鏈（FLC） ≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白κ/λ FLC比異常
4.接受過至少1線多發(fā)性骨髓瘤既往治療。
5.在接受末次治療方案時(shí)或之后，受試者必須記錄有疾病進(jìn)展（PD），PD由研究者參考IMWG標(biāo)準(zhǔn)判斷。
6.至少一種既往治療方法是有療效的[部分緩解（PR）或更佳療效]， PR或更佳療效由研究者參考IMWG標(biāo)準(zhǔn)判斷。
7.ECOG體能狀態(tài)評分為0、1或2。
8.受試者出現(xiàn)的由既往治療所導(dǎo)致的毒性（包括周圍神經(jīng)病變）必須完全恢復(fù)或者穩(wěn)定至≤1級(jí)。
9.受試者在篩選期需滿足以下所有實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)準(zhǔn)： 中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≥1.0×109/L（允許使用粒細(xì)胞集落刺激因子[G-CSF]）；血紅蛋白水平≥7.5g/dL（≥5mmol/L；允許既往紅細(xì)胞[RBC]輸血或使用重組人促紅細(xì)胞生成素）（在篩選實(shí)驗(yàn)室檢查前14天內(nèi)患者不得輸血）；在漿細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞比例＜50%的受試者中，血小板計(jì)數(shù)≥70x109/L；其余受試者血小板計(jì)數(shù)≥50x109/L（在篩選實(shí)驗(yàn)室檢查前14天內(nèi)受試者不得輸血）； 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平≤2.5倍正常上限（ULN）； 總膽紅素水平≤2.0×ULN，先天性膽紅素血癥的患者除外，例如Gilbert綜合征（直接膽紅素≤2.0×ULN）； 肌酐清除率≥20 mL/min（可以使用Cockcroft-Gault公式、腎病膳食改良[MDRD]公式或慢性腎病流行病學(xué)合作研究[CKD-EPI]公式計(jì)算）； 校正血清鈣≤14 mg/dL（≤3.5mmol/L）或游離離子鈣≤6.5 mg/dL（≤1.6mmol/L）。
10.有生育能力的女性在隨機(jī)化前14天內(nèi)在篩選時(shí)尿液或血清妊娠試驗(yàn)結(jié)果必須為陰性。
11.每例受試者（或他們的合法代表）必須簽署一份知情同意書（ICF），表明他或她了解研究的目的和要求的程序，并愿意參與本研究。
12.男性或女性使用避孕措施應(yīng)符合本地關(guān)于參與臨床研究的受試者使用避孕方法的法規(guī)。隨機(jī)化前，女性須：a. 無生育能力：① 絕經(jīng)后：停經(jīng)12個(gè)月，且無其他醫(yī)學(xué)原因。對于未使用激素避孕或激素替代療法的女性，如果促卵泡激素水平較高（＞ 40 IU/L或mIU/mL），且在絕經(jīng)后范圍內(nèi)，可證實(shí)其處于絕經(jīng)后狀態(tài)；對于停經(jīng)時(shí)間不足12個(gè)月的，僅通過測量FSH不足以證明受試者已絕經(jīng)。② 永久絕育 ：包括子宮切除、雙側(cè)輸卵管切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管阻塞/結(jié)扎、雙側(cè)卵巢切除。b. 有生育能力且① 采用高效避孕措施。高效避孕措施包括： 不依賴使用者的方法：可抑制排卵的植入式孕激素避孕藥；宮內(nèi)避孕器；宮內(nèi)激素釋放系統(tǒng)；性伴侶輸精管切除；禁欲。依賴使用者的方法：可抑制排卵的復(fù)方激素避孕藥：口服、陰道用以及經(jīng)皮給藥；可抑制排卵的孕激素避孕藥：口服和注射。激素避孕法可能與研究藥物產(chǎn)生相互作用，可能降低避孕效果。②同意在研究過程中且在研究藥物末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)堅(jiān)持使用高效避孕方法。使用口服避孕藥的女性必須再使用另一種避孕方法。
13.女性受試者必須同意在研究期間并且在接受末次研究藥物后3個(gè)月內(nèi)不捐獻(xiàn)卵子（卵細(xì)胞、卵母細(xì)胞）用于輔助生殖目的。
14.在研究期間和在接受末次研究藥物后至少1個(gè)精子生成周期（定義為約3個(gè)月）中，除了高效的避孕方法之外，男性受試者：與具有生育能力的女性有性生活的男性必須同意使用屏障避孕法（如避孕套和殺精劑泡沫/凝膠/薄膜/乳膏/栓劑）； 與懷孕女性有性生活的男性必須使用避孕套； 必須同意不捐精。
15.受試者必須愿意且能夠遵守本研究方案所規(guī)定的禁忌或限制。
1.既往接受過daratumumab或其他抗CD38治療。
2.對萬珂或另一種蛋白酶體抑制劑（PI）（如ixazomib和carfilzomib）耐藥（即，受試者在接受萬珂或另一種PI治療時(shí)或在結(jié)束治療后60天內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展）。
3.對萬珂不耐受（即，接受萬珂治療時(shí)由于任何不良事件而終止治療）。
4.在隨機(jī)化分組前兩周內(nèi)或治療藥物的5個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)半衰期內(nèi)（以時(shí)間長者為準(zhǔn)）接受過抗多發(fā)性骨髓瘤治療。唯一的例外情況是治療前短期緊急使用皮質(zhì)類固醇（相當(dāng)于地塞米松40 mg/天，最多用藥4天）。抗骨髓瘤治療及相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)半衰期的列表見研究中心試驗(yàn)藥品規(guī)程手冊（SIPPM）。
5.在隨機(jī)化前12周內(nèi)接受ASCT或以往接受過異體干細(xì)胞移植的受試者（時(shí)間不限）。
6.在研究中計(jì)劃于疾病進(jìn)展前進(jìn)行干細(xì)胞移植的受試者，即為了在移植前降低疾病負(fù)荷的受試者不應(yīng)納入。
7.受試者在進(jìn)行隨機(jī)化前三年內(nèi)患有惡性腫瘤（非多發(fā)性骨髓瘤）（以下情況除外：皮膚鱗狀細(xì)胞癌和皮膚基底細(xì)胞癌，宮頸或乳腺原位癌；或經(jīng)研究者和申辦方醫(yī)學(xué)監(jiān)查員同時(shí)認(rèn)可，已治愈并且3年內(nèi)具有極低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤）。
8.受試者的多發(fā)性骨髓瘤已累及腦膜。
9.受試者患有2級(jí)或以上外周神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛，其定義見美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）最新版本。
10.符合以下任一條件的受試者：a. 已知患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）且1秒用力呼吸量（FEV1）＜50%預(yù)計(jì)正常值。需注意，懷疑患有COPD的受試者必須進(jìn)行FEV1檢測，若FEV1＜50%預(yù)計(jì)正常值，必須排除。b. 已知中度或重度持續(xù)性哮喘，或過去2年內(nèi)有哮喘病史，或目前有任何分類的不受控制的哮喘。（需注意，目前病情可控的間歇性哮喘或可控的輕度持續(xù)性哮喘的受試者允許參與研究）。
11.乙型肝炎或丙型肝炎的活動(dòng)性感染。篩選時(shí)需進(jìn)行肝炎血清學(xué)檢查，如果乙型肝炎表面抗原呈陽性，將排除患者。如果乙型肝炎核心抗體呈陽性，需進(jìn)行乙型肝炎DNA檢查。乙型肝炎核心抗體陽性的受試者需要在隨機(jī)化前證實(shí)DNA聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）呈陰性。如果丙型肝炎抗體呈陽性，需進(jìn)行RNA PCR檢測，并在隨機(jī)化前證實(shí)陰性。
12.已知人類免疫缺陷病毒（HIV）呈血清反應(yīng)陽性。
13.患有可能干擾研究程序或結(jié)果的任何并發(fā)醫(yī)療狀況或疾病（例如，活動(dòng)性的系統(tǒng)性感染、未控制的糖尿病、急性彌漫浸潤性肺疾?。?，或按照研究者的意見對于參與本研究可能會(huì)構(gòu)成危險(xiǎn)的受試者。
14.在首次研究藥物給藥前4周內(nèi)接種過減毒活疫苗。
15.有臨床意義的心臟疾病，包括： 第1周期第1天前6個(gè)月內(nèi)患有心肌梗死，或與心臟功能相關(guān)或可影響心臟功能的不穩(wěn)定或不受控疾病/狀況（如不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)第III-IV級(jí)）；不受控制的心律不齊（不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[CTCAE] [最新版本] 2級(jí)或更高級(jí)）或有臨床意義的ECG異常； 篩選時(shí)12導(dǎo)聯(lián)ECG顯示基線校正后的QT間期（QTc）＞470 msec。
16.已知對萬珂、單克隆抗體或人類蛋白或其輔料（參見萬珂最新的藥品說明書和/或Daratumumab 研究者手冊）有過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)或不耐受，或已知對哺乳動(dòng)物衍生品過敏。
17.患有漿細(xì)胞白血?。ò凑諛?biāo)準(zhǔn)分類，外周循環(huán)漿細(xì)胞＞2.0 × 109/L）或Waldenstr？m巨球蛋白血癥或POEMS綜合征（多發(fā)性神經(jīng)病、臟器腫大、內(nèi)分泌病、單克隆蛋白和皮膚病變）或淀粉樣變性病的受試者。
18.已知或懷疑不能遵守研究方案（例如，因?yàn)樾锞?、藥物依賴或心理障礙等）的受試者，或研究者認(rèn)為在任何條件下，參與研究不符合受試者的最大利益（例如，對他們的健康有危害），或可能阻礙、限制或混淆研究方案所規(guī)定的評估的受試者。
19.在入組本研究時(shí)或在末次研究藥物給藥后3個(gè)月內(nèi)已懷孕或處于哺乳期或計(jì)劃懷孕的女性受試者?；蛘?，計(jì)劃在入組本研究時(shí)或在末次研究藥物給藥后3個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃的男性受試者。
20.在第1周期第1天之前4周內(nèi)，受試者接受過試驗(yàn)用藥物（包括試驗(yàn)用疫苗）或使用過侵入性試驗(yàn)用醫(yī)療裝置（除第4條排除標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的試驗(yàn)用抗骨髓瘤藥物，該藥物不得在隨機(jī)化之前2周之內(nèi)給藥）。
21.研究者認(rèn)為，受試者的任何狀況會(huì)使參加研究與受試者的最佳利益不相符（例如，損害健康）或可能會(huì)妨礙、限制或干擾研究方案相關(guān)評估。
22.隨機(jī)化前28天內(nèi)進(jìn)行過血漿分離。
23.在隨機(jī)化前2周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)，或者沒有從早期手術(shù)中完全康復(fù)，或者在受試者預(yù)期參與研究期間或在研究藥物給藥的末次給藥后2周內(nèi)計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)。注：計(jì)劃在局部麻醉下實(shí)施手術(shù)操作的受試者可以參加研究。后凸成形術(shù)或椎骨成形術(shù)不視作大手術(shù)。
