0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱(chēng) PD-1，Ramucirumab
研究所處階段 III
研究目的 Ramucirumab的藥物研究
患者只有在滿(mǎn)足所有下述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)才有資格被納入研究：
[1] 患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)之一，被診斷為 HCC：
a. 組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)
b. 如果無(wú)組織學(xué)證實(shí)，具有肝硬化診斷和典型 HCC 影像學(xué)特征（即，具有至少一次肝臟三期 CT 或 MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)一處肝動(dòng)脈期超增強(qiáng)和門(mén)靜脈期快速消退的病灶）。
[2] 患者曾接受過(guò)索拉非尼治療至少 14 天，并于隨機(jī)分組前≥14 天終止索拉非尼治療。
[3] 患者在索拉非尼治療期間或停藥之后或盡管接受適當(dāng)?shù)墓芾砗椭С种委煟砸虿荒褪芏K止索拉非尼治療之后，發(fā)生經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的疾病進(jìn)展。
[4] 患者曾接受索拉非尼作為晚期 HCC唯一的全身性治療。
[5] 據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）版本 1.1（Eisenhauer et al. 2009），患者具有 ≥1 處既往未接受過(guò)局部治療的可測(cè)量病灶。對(duì)于既往采用局部療法治療病灶的患者，如果在進(jìn)行局部治療后病灶出現(xiàn)已證實(shí)的進(jìn)展并且可測(cè)定，則也有資格入選。
[6] 患者年齡≥ 18歲或根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)年齡合適（以年齡較大者為準(zhǔn)）。
[7] 患者 Child-Pugh得分＜7（僅 Child-Pugh A級(jí)）（Child and Turcotte 1964; Pugh et al. 1973; Lucey et al. 1997）。
[8] 患有巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期 C期疾病或 BCLC分期 B期疾病，但不適于接受局部治療或局部治療難治。
[9] 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，患者基線 AFP ≥400 ng/mL。AFP 檢測(cè)要求可見(jiàn)章節(jié)10.4.1。
[10] 患者的東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)（PS）評(píng)分為 0或 1。
[11] 患者既往局部治療、手術(shù)或其他抗癌治療引起的臨床顯著毒性作用經(jīng)處理后可緩解至≤1 級(jí)（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[NCI-CTCAE；版本4.0]）。
[12] 患者具有足夠的器官功能：
a. 肝臟：總膽紅素≤機(jī)構(gòu)正常值上限（ULN）1.5 倍，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷 丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤5 × ULN。
b. 腎臟：
i. 根據(jù) Cockcroft-Gault公式（附件 6）或采用等效方法（如收集 24小時(shí) 尿液）計(jì)算的肌酐清除率≥60 mL/min。采用放射標(biāo)記物方法（如51-CrEDTA或 Tc99m-DTPA）確定的腎小球?yàn)V過(guò)率可接受。
ii. 經(jīng)尿試紙或常規(guī)尿液分析，患者的尿蛋白≤1+。如果尿試紙或常規(guī)分析發(fā)現(xiàn)尿蛋白≥2+，則必須采集 24 小時(shí)尿液證明 24 小時(shí)尿蛋白＜1 g
才能參加本研究。
c. 血液學(xué)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.0 × 109/L，血紅蛋白≥9 g/dL（5.58 mmol/L），血小板≥75 × 109/L；基線實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)之前 1 周內(nèi)不允許接受血液制劑輸注）。不允許近期（隨機(jī)分組之前<2個(gè)月）使用生長(zhǎng)因子支持。
d. 凝血：患者必須具有充分的凝血功能，定義為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤1.5， 部分凝血活酶時(shí)間（PTT）高于 ULN≤ 5 秒。接受預(yù)防性低劑量抗凝治療的患者只要 INR ≤ 1.5且 PTT高于 ULN≤ 5秒即有資格參加本研究。
[13] 患者需符合以下更為嚴(yán)格的要求：
a. 避孕方法和持續(xù)時(shí)間的當(dāng)?shù)匾?
b. 如為女性，患者經(jīng)手術(shù)絕育、絕經(jīng)后或研究治療期間和之后 12 周采取高效避孕方法（失敗率＜1%）。單一口服激素類(lèi)避孕藥不視為高效避孕方法，必須聯(lián)合使用屏障避孕方法。
如為男性，患者經(jīng)手術(shù)絕育或研究治療期間和之后 12 周采取高效避孕方法（失敗率<1%）。
[14] 育齡期女性患者在隨機(jī)分組前 7天內(nèi)血清妊娠試驗(yàn)為陰性。
[15] 患者在進(jìn)行任一研究特定程序之前已提供簽字的知情同意書(shū)，并表示遵守研究方案計(jì)劃和檢測(cè)。
[16] 患者愿意提供血液/血清用于研究目的。參加本研究必須提交血液/血清，除非當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)有限制。
滿(mǎn)足下述任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的患者將被排除出研究：
[17] 患者目前患有或曾經(jīng)患有纖維板層癌或混合型肝細(xì)胞膽管細(xì)胞癌。
[18] 患者具有其他惡性腫瘤既往病史或當(dāng)前伴發(fā)有其他惡性腫瘤?；既我粊?lái)源原位癌的患者和既往患惡性腫瘤目前處于緩解狀態(tài)且經(jīng)研究者判定，復(fù)發(fā)可能性非常低的患者，在咨詢(xún)禮來(lái)公司 CRP并獲批準(zhǔn)后可能有資格參加本研究。
[19] 患者既往曾記錄有腦轉(zhuǎn)移、軟腦膜病變或未得到控制的脊髓壓迫。
[20] 患者有肝性腦?。ㄈ我坏燃?jí)）或具有臨床意義的腹水病史或目前患上述疾病。具有臨床意義的腹水定義為因肝硬化所導(dǎo)致的 CTCAE >1 級(jí)腹水。接受穩(wěn)定醫(yī)學(xué)治療方案（≥3 個(gè)月）控制腹水的患者，如果經(jīng)臨床檢查證明沒(méi)有需要進(jìn)一步干預(yù)的腹水證據(jù)，則有資格參加本研究。
[21] 患者持續(xù)存在或近期出現(xiàn)（隨機(jī)分組前≤6個(gè)月）肝腎綜合征。
[22] 患者既往接受過(guò)肝移植。
[23] 患者既往曾接受過(guò) VEGF 抑制劑或除索拉非尼以外的 VEGF 受體抑制劑（包括試驗(yàn)性藥物）系統(tǒng)性治療 HCC。
[24]患者在索拉非尼治療后或在隨機(jī)分組前 28 天內(nèi)接受過(guò)肝臟局部治療（包括放療、手術(shù)、肝動(dòng)脈栓塞治療、化學(xué)栓塞治療、射頻消融術(shù)、冷凍消融術(shù)或經(jīng)皮乙醇注射）。索拉非尼治療前允許接受局部治療。
[25] 患者在隨機(jī)分組前 14 天內(nèi)接受過(guò)任一非肝臟部位（例如，骨骼）的放療。不允許既往放療＞25%全骨髓。
[26] 患者發(fā)生以下任一情況：
a. 隨機(jī)分組前≤28 天接受過(guò)重大手術(shù)、重大創(chuàng)傷、傷口愈合不良、消化性潰瘍或骨折，或
b. 首劑研究治療前 7天內(nèi)放置皮下埋置式靜脈輸液裝置，除非經(jīng)研究者判定，該程序出血風(fēng)險(xiǎn)較低（例如，外周靜脈植入中心靜脈導(dǎo)管）。 僅當(dāng)傷口完全愈合后才能開(kāi)始給予研究藥物。
[27] 患者目前正在臨床試驗(yàn)中接受研究性藥物或未獲批準(zhǔn)使用的藥物或器械或正參加任何其它類(lèi)型經(jīng)判斷認(rèn)為在科學(xué)或醫(yī)學(xué)上與本研究不相容的醫(yī)學(xué)研究。參加調(diào)查或觀察性研究的患者有資格參加本研究。
[28] 患者在隨機(jī)分組前 28天內(nèi)退出另一臨床試驗(yàn)的研究治療。
[29] 患者已知對(duì)任一治療成分過(guò)敏或發(fā)生超敏反應(yīng)。
[30] 研究治療啟動(dòng)之前，盡管接受降壓治療，但根據(jù) CTCAE 版本 4.0 中定義，患者的高血壓未得到控制。 CTCAE 版本 4.0 將未得到控制的高血壓定義為＞2 級(jí)高血壓；盡管經(jīng)藥物治療，但患者的臨床血壓持續(xù)升高（收縮壓＞160 mm Hg和/或舒張壓＞100 mm hg）。
[31] 患者在隨機(jī)分組前 6個(gè)月內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作。
[32] 患者在隨機(jī)分組前 3個(gè)月內(nèi)發(fā)生任何危及生命的出血事件或需要輸血、內(nèi)鏡或手術(shù)治療的 3或 4級(jí)胃腸道/靜脈曲張出血事件。
[33] 患者有需要立即干預(yù)的食管或胃靜脈曲張（例如，綁扎或硬化治療）或根據(jù)研究者的意見(jiàn)或咨詢(xún)胃腸病專(zhuān)家或肝臟病專(zhuān)家認(rèn)為其出血風(fēng)險(xiǎn)較高。有門(mén)靜脈高壓證據(jù)（包括影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脾大）或既往有靜脈曲張出血病史的患者在隨機(jī)分組前3個(gè)月內(nèi)必須接受內(nèi)鏡評(píng)估。
[34] 患者在隨機(jī)分組前 6個(gè)月內(nèi)有胃腸穿孔和/或瘺病史。
[35] 患者有癥狀性充血性心力衰竭（紐約心臟協(xié)會(huì) II-IV）、不穩(wěn)定性心絞痛或癥狀性或控制較差的心律失常。
[36] 患者處于妊娠或哺乳期。
[37] 患者有急性或慢性的醫(yī)學(xué)或精神疾病或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，可能會(huì)增加研究參與或研究藥物給藥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，或可能干擾研究結(jié)果解釋?zhuān)鶕?jù)研究者的判定認(rèn)為患者不適合進(jìn)入本研究。此類(lèi)狀況或異常包括，但不僅限于：
a. 已知患人類(lèi)免疫缺陷病毒感染或獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)疾病。
b. 活動(dòng)性或臨床上未得到控制的嚴(yán)重感染（慢性病毒性肝炎患者有資格參加本研究。）
c. 目前或近期有藥物濫用史
d. 患者有未得到控制的遺傳或獲得性血栓或出血性疾病病史。
[38]患有腸梗阻、炎癥性腸病或廣泛腸切除（半結(jié)腸切除或廣泛小腸切除伴慢性腹瀉）現(xiàn)病史或既往史、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉。
[39] 患者正在接受治療劑量的華法林、低分子量肝素或類(lèi)似藥物進(jìn)行抗凝治療。
[40] 患者正在接受長(zhǎng)期非甾體類(lèi)抗炎藥（如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或類(lèi)似藥物）或其他抗血小板藥物（如氯匹格雷、噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫或阿那格雷）治療。允許最高劑量 100 mg/天的阿司匹林。
[41] 患者計(jì)劃在試驗(yàn)期間接受重大擇期手術(shù)。
