0532-80921197
0532-80921197
藥物名稱 PD-1，AK105
研究所處階段 招募中
研究目的 主要目的：評(píng)價(jià)AK105聯(lián)合鹽酸安羅替尼和AK105聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的有效性； 次要目的：評(píng)價(jià)AK105聯(lián)合鹽酸安羅替尼和AK105聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的安全性和耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和免疫原性。
1 簽署書(shū)面知情同意書(shū)。
2 入組時(shí)年齡 ≥ 18周歲，≤75周歲，男女均可。
3 預(yù)期生存期 ≥ 3個(gè)月。
4 東部腫瘤協(xié)作組織（ECOG）體能狀況評(píng)分為0或1分。
5 經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診的不可切除HCC受試者。
6 巴塞羅那肝癌臨床分期系統(tǒng)（BCLC）C 期HCC，或者患有BCLC B 期HCC 且不適合手術(shù)或局部治療，或經(jīng)過(guò)手術(shù)和/或局部治療后進(jìn)展，同時(shí)根治療法也不適用。
7 既往未因不可切除HCC曾接受過(guò)系統(tǒng)性治療。
8 Child-Pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)與較好的B級(jí)（≤7分）。
9 受試者須提供新鮮或存檔的腫瘤組織樣本，約10張 （如經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查人員批準(zhǔn)， 可提供至少5 張）新鮮采集的、未染色的FFPE 病理切片（優(yōu)選新近獲得腫瘤組織樣本）。
10 如果受試者合并存在HBV 感染或HCV 感染，則須滿足下述標(biāo)準(zhǔn)： a) 非活動(dòng)性HBV 攜帶者，HBV 感染已康復(fù)（表現(xiàn)為可檢測(cè)到HBV 表面抗體，未檢測(cè)到HBV DNA 和HBV 表面抗原）的受試者，或者HBV 慢性感染（表現(xiàn)為可檢測(cè)到HBV 表面抗原和 HBV DNA）的受試者，允許入組。HBV 慢性感染受試者，篩選時(shí)的HBV DNA 須<500 IU/mL（或2500 拷貝/mL），且須持續(xù)接受有效的抗病毒治療，同時(shí)根據(jù)研究者的判斷，疾病得到控制（例如在過(guò)去6 個(gè)月中HBV DNA 水平穩(wěn)定或逐漸下降）。
11 至少有一個(gè)可測(cè)量病灶（根據(jù) RECIST v1.1），接受過(guò)放療治療的病灶不可以視為靶病灶；既往曾接受過(guò)局部治療（例如TACE）的受試者，如果之前未對(duì)靶病灶進(jìn)行過(guò)局部治療，或者根據(jù)RECIST v1.1局部治療部位的靶病灶后續(xù)發(fā)生進(jìn)展，則可入組。
12 局部治療后進(jìn)展的患者，局部治療至少在基線影像學(xué)掃描前4周已完成，且局部治療引起的毒性反應(yīng)必須恢復(fù)至美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第5.0版（NCI-CTCAE v5.0）評(píng)級(jí)≤1級(jí)。
13 通過(guò)以下要求確定良好的器官功能 （開(kāi)始研究治療前2周內(nèi)不允許使用任何血液成分及細(xì)胞生長(zhǎng)因子支持治療）： a) 血液學(xué)： i.中性粒細(xì)胞絕對(duì)值A(chǔ)NC ≥ 1.5 ×10 ^9/L (1,500/mm^3) ； ii.血小板計(jì)數(shù) ≥ 75 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； iii.血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b) 腎臟： i.血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 計(jì)算值 ≥ 60 mL/min * c) 肝臟： i. 血清總膽紅素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；對(duì)于肝轉(zhuǎn)移或有證據(jù)證實(shí)/懷疑患吉爾伯特病的受試者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的受試者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L d) 凝血功能： i. 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率和活化部分凝血活酶時(shí)間 ≤ 1.5 × ULN（除非受試者正在接受抗凝劑治療，并且在篩選時(shí)凝血參數(shù)（PT/INR和APTT）處在使用抗凝劑治療的預(yù)期范圍內(nèi)）。 e)尿蛋白 < 2+ 或24小時(shí)（h）尿蛋白定量 < 1.0 g
14 具有生育能力的女性受試者必須在首次用藥前3天內(nèi)進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)（如無(wú)法進(jìn)行血清妊娠檢查，可用尿液妊娠檢查），且結(jié)果為陰性。如具有生育能力的女性受試者與未絕育的男性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開(kāi)始采取2種可接受的有效避孕方法，且必須同意持續(xù)使用這些防范措施直至研究藥物末次給藥后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和體外射精是不可接受的避孕方法。 a) 有生育能力的女性是指未經(jīng)手術(shù)絕育（即雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或全子宮切除術(shù)）或未絕經(jīng)的女性（絕經(jīng)的定義為無(wú)替代醫(yī)學(xué)原因的前提下至少連續(xù)12個(gè)月停經(jīng)，血清促卵泡激素水平在絕經(jīng)后女性的實(shí)驗(yàn)室參考范圍之內(nèi)）。 b) 高效的避孕方法是指在持續(xù)正確使用情況下避孕失敗率很低（如每年低于 1%）的避孕方法?？山邮艿挠行П茉蟹椒ㄈ绫?4所示。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加殺精劑）之外，有生育能力的女性受試者還必須單獨(dú)使用激素避孕法（如避孕藥），以確保不發(fā)生妊娠。
15 如未絕育的男性受試者與具有生育能力的女性伴侶發(fā)生性行為，該受試者必須自篩選開(kāi)始至末次給藥后的第120天采取有效的避孕方法。男性受試者的具有生育能力的女性伴侶在整個(gè)研究期間同樣采用有效的避孕方法。
1 已知的纖維板層樣HCC，肉瘤樣HCC或混合型膽管癌和HCC。
2 有涉及門靜脈主干或下腔靜脈的癌栓。
3 在篩選時(shí)有≥2 級(jí)肝性腦病和/或有此病史。
4 在首次研究藥物給藥前4周內(nèi)曾接受肝臟的局部-區(qū)域治療（即經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管栓塞術(shù)、肝動(dòng)脈輸注、放療、放射栓塞或消融）。
5 在首次研究藥物給藥前4周內(nèi)參加過(guò)試驗(yàn)性藥物的研究或接受過(guò)研究治療或使用過(guò)試驗(yàn)性器械， 或同時(shí)入組另一項(xiàng)臨床研究，除非其為一項(xiàng)觀察性（非干預(yù)性）臨床研究或干預(yù)性研究的隨訪期（定義為首次用藥時(shí)間距離前一項(xiàng)臨床研究末次用藥時(shí)間達(dá)4周以上或該研究藥物的5個(gè)半衰期以上，以最長(zhǎng)為準(zhǔn)）。
6 在首次研究藥物給藥前4周內(nèi)接受最后一次放療或免疫治療（如白介素/干擾素/胸腺素等）。在首次研究藥物給藥前14天內(nèi)：任何具有治療HCC適應(yīng)癥的中草藥或中成藥；允許控制癥狀進(jìn)行的局部姑息性放療，但必須在首次研究藥物給藥前至少2 周完成治療，并且沒(méi)有計(jì)劃對(duì)相同病灶進(jìn)行額外放療。
7 既往接受過(guò)任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗體，或任何其他針對(duì) T 細(xì)胞共刺激或檢查點(diǎn)途徑的抗體或藥物治療，例如 ICOS 或激動(dòng)劑（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
8 入組前5年內(nèi)患有HCC以外的其他活動(dòng)性惡性腫瘤。局部可治愈癌癥（表現(xiàn)為已治愈）除外，如基底或皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。
9 患有活動(dòng)性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之內(nèi)不需系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)、脫發(fā)、格雷夫氏病、銀屑病或濕疹，僅需要穩(wěn)定劑量的激素替代治療的甲狀腺功能減退（由自身免疫性甲狀腺炎引起的）以及僅需要穩(wěn)定劑量的胰島素替代治療的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全緩解，成人后無(wú)需任何干預(yù)的受試者，或所患疾病在無(wú)外部觸發(fā)因素的情況下不會(huì)復(fù)發(fā)。
10 活動(dòng)性或既往記錄的炎癥性腸?。ㄈ缈肆_恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或慢性腹瀉）。
11 在研究藥物給藥前14天內(nèi)需要使用皮質(zhì)類固醇（> 10 mg/日潑尼松等效劑量）或其他免疫抑制藥物進(jìn)行全身治療的受試者。以下除外： a) 如果沒(méi)有活動(dòng)性自身免疫性疾病，允許使用吸入性或局部使用類固醇和劑量未超過(guò)10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺皮質(zhì)激素治療。 b) 生理劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量未超過(guò)10 mg/天潑尼松或等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素。 c) 糖皮質(zhì)激素作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如CT檢查前用藥）。
12 HIV檢測(cè)陽(yáng)性者。
13 已知原發(fā)性免疫缺陷病史。
14 已知患有活動(dòng)性肺結(jié)核（TB）的病史。懷疑有活動(dòng)性TB的受試者，需檢查胸部X線、痰液以及通過(guò)臨床癥狀和體征排除。
15 已知異體器官移植史或異體造血干細(xì)胞移植史。
16 入組前6個(gè)月內(nèi)有胃腸道穿孔和/或瘺管或腹內(nèi)膿腫的病史；已知有間質(zhì)性肺病的病史。
17 首次給藥前4周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不局限于伴有需要住院治療的并發(fā)癥、敗血癥或嚴(yán)重肺炎。
18 需接受全身治療的活動(dòng)性感染（不包括HBV 和HCV 感染）。
19 未經(jīng)治療的活動(dòng)性肝炎（乙肝：HBsAg陽(yáng)性且HBV-DNA≥500 IU/mL；丙肝：HCV-RNA陽(yáng)性且肝功能明顯異常）；合并乙肝及丙肝共同感染。
20 在首次研究藥物給藥后的 30 天內(nèi)（由研究者決定）有重大外科手術(shù)計(jì)劃者，或尚未從既往手術(shù)中完全恢復(fù)。允許進(jìn)行局部手術(shù)（如全身性端口的放置、空芯針活檢和前列腺活檢），前提是該手術(shù)在研究治療藥物首次給藥時(shí)的至少 24 h之前完成。
21 入組前存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移病灶，或存在腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、軟腦膜疾病。
22 伴有未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液或腹水的受試者。
23 存在臨床活動(dòng)性咯血、活動(dòng)性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道梗阻和腹膜轉(zhuǎn)移；在開(kāi)始研究治療之前1個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)過(guò)咯血（單次≥2.5 mL鮮紅色血液）。
24 在首次研究藥物給藥前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍，或患有脈管炎等;有重大凝血障礙（無(wú)治療性抗凝作用）證據(jù)。
25 伴隨出血或有高出血風(fēng)險(xiǎn)的未經(jīng)治療或未完全治療的靜脈曲張受試者。在入組之前，受試者必須接受胃鏡檢查，必須評(píng)估所有靜脈曲張的規(guī)模（小型至大型），并依據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行治療。在開(kāi)始研究治療之前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)胃鏡檢查的受試者無(wú)需再重復(fù)接受此鏡檢。
26 影像學(xué)顯示腫瘤已侵犯重要血管或經(jīng)研究者判斷在后續(xù)研究期間腫瘤極有可能侵襲重要血管而引起致命大出血的患者。
27 不管嚴(yán)重程度如何，存在任何出血體質(zhì)跡象或病史的受試；在分組前4周內(nèi)，出現(xiàn)任何出血或流血事件≥CTCAE 3級(jí)的患者，存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折。
28 不可控制的腫瘤相關(guān)疼痛。 需要使用止痛藥的患者，在入組研究時(shí)用藥方案必須已穩(wěn)定。 應(yīng)在入組之前治療適合姑息放療的有癥狀病灶（例如，骨轉(zhuǎn)移或?qū)е律窠?jīng)卡壓的轉(zhuǎn)移灶）患者應(yīng)已從放療影響中恢復(fù)。無(wú)最短恢復(fù)期要求。應(yīng)在入組之前酌情考慮對(duì)可能引起功能缺陷或頑固性疼痛并伴隨進(jìn)一步增長(zhǎng)的無(wú)癥狀轉(zhuǎn)移灶（例如，目前與脊髓壓迫無(wú)關(guān)的硬膜外轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行局部治療。
29 目前正在使用或近期曾使用（研究治療首次給藥之前10天內(nèi)）阿司匹林（> 325 mg/天）或雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治療。
30 目前正在或近期（研究治療首次給藥之前10天內(nèi)）曾出于治療目的使用全劑量口服或注射抗凝藥物或溶栓藥物。允許針對(duì)開(kāi)放的靜脈輸液系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，只要在開(kāi)始研究治療之前14天內(nèi)藥物活性使INR<1.5×ULN和aPTT在正常范圍內(nèi)即可。允許預(yù)防性使用低分子量肝素（即，依諾肝素40 mg/天）。
31 連續(xù)兩次心電圖的QTc（Fridericia 法）> 450 msec（如果發(fā)現(xiàn)QTc > 450msec，則需重新進(jìn)行基線心電圖檢查）。
32 下列任何心血管疾病 a)患有證據(jù)證實(shí)存在急性或持續(xù)發(fā)作的心肌缺血 b) 當(dāng)前存在癥狀性肺栓塞 c) 在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心梗 d)在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生癥狀性充血性心力衰竭（按照紐約心臟病協(xié)會(huì)功能分級(jí)確定的3或4級(jí)， 參見(jiàn)附錄4）。 e) 在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生2級(jí)或以上的室性心律失常。 f)在隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦血管意外（CVA）或一過(guò)性腦缺血性發(fā)作。
33 合并高血壓經(jīng)過(guò)最佳治療仍控制不良，即收縮壓>150mmHg或舒張壓>90mmHg。
34 既往曾出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病。
35 既往抗腫瘤治療毒性未緩解，定義為毒性未恢復(fù)至NCI CTCAE v5.0 0 級(jí)或 1 級(jí)，或入選/排除標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的水平，但脫發(fā)除外。對(duì)于發(fā)生不可逆毒性且預(yù)期研究藥物給藥后不會(huì)加重的受試者（例如聽(tīng)力損失），在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被納入研究。對(duì)于患有 ≤ 2 級(jí)神經(jīng)病變的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，將逐例評(píng)價(jià)。放療引起的遠(yuǎn)期毒性，經(jīng)研究者判斷不能恢復(fù)的受試者，在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商后，可能會(huì)被納入研究。
36 在首次研究藥物給藥前的 30 天內(nèi)接種了活疫苗或減毒疫苗，或計(jì)劃在研究期間接種活疫苗或減毒疫苗。
37 已知對(duì)其他單克隆抗體產(chǎn)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的病史。
38 已知對(duì)AK105、安羅替尼、貝伐珠單抗制劑的任何組分有超敏反應(yīng)。
39 不能吞咽藥片、吸收不良綜合癥、或任何影響胃腸吸收的狀況。
40 已知有精神類藥物濫用、酗酒或吸毒史。
41 妊娠期或哺乳期女性。
42 研究者認(rèn)為可能會(huì)導(dǎo)致接受研究藥物治療有風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)⒏蓴_研究藥物的評(píng)價(jià)或受試者安全性或研究結(jié)果解析的任何狀況。
