奧希替尼9291耐藥后怎么處理？
蘿卜吃兔子
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第三代EGFR-TKis奧希替尼耐藥后怎么處理呢?
第一種情況，是ECFR依賴性第三代EGFR-TKIs耐藥后，即我們臨床目前在用的奧希替尼耐藥后，需要根據(jù)耐藥模式精準分層至關重要。
奧希替尼耐藥模式分為局部進展、緩慢進展及系統(tǒng)性或暴發(fā)性進展。其中、以局部進展最常見。對于出現(xiàn)局部進展武緩慢進展的患者推薦繼續(xù)使用奧希替尼治療或聯(lián)合放療、手術等局部治療或聯(lián)合抗血管生成靶向藥物，此類患者仍能從奧希替尼的治療中獲益緩慢進展者50%以上的患者中位無進展生存期可延長3~5個月,局部進展者中位用藥時間可延長4-8個月。當然，對這些患者必須嚴密隨訪,及時進行驅動基因檢測，以免失去換藥機會。
對于暴發(fā)性進展的患者首先必須明確C797S突變與ECFR T790M突變的關系，如為順式突變,則患者對第一代、第二代和第三代EGFR-TKIs均耐藥，目前仍缺乏成熟的治療方案。第二代ALK-TKI布加替尼(brigantine)可以競爭性地與EGFR激酶結構域的ATP結合位點相結合且不受T790M或C797S空間位阻影響，故可抑制L 858R (或19del) + T790M+順式C797S三突變腫瘤生長，并延緩奧希替尼誘導的獲得性耐藥;布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療790M+C797S順式突變亦有- -定效果;由于此時腫瘤細胞對ECFR信號通路依賴性降低,對VEGF通路的依賴性增強故可應用奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗繼續(xù)治療,可獲得較為理想的效果(PFS可達9個月);如T790M +C797S為反式突變，第一代EGFR-TKIs聯(lián)合第三代EGFR TKIs仍然敏感,布加替尼聯(lián)合西要昔單抗、化療及免疫檢查點抑制劑均是可選方案;如為C797S單突變可應用第一-代EGFR-TKIs治療。單獨或聯(lián)合使用EGFR單克隆抗體(如帕尼單抗,西妥昔單抗)是克服EGFR C797S突變的潛在策略;動物實驗表明,西妥昔單抗聯(lián)合EGFR的變構抑制劑EAI045對存在EGFR L858R + T790M和L858R +T790M + C797S突變有明顯的治療作用，其主要機制與在EGFR L858R + T790M和C797S突變的細胞中部分抑制EGFR活化有關。
EAI001和EAI045是2種新型的第四代EGFRTKIs,這些藥還沒有上市，它們是突變型EGFR的變構型非ATP競爭性抑制劑。EGFR變構抑制劑-1 (EAI001)因其對突變型EGFR的高度選擇性作用而備受關注，但對EAI001的進一步研究顯示，其對L 858R +T790M突變體的作用有限，因此,在應用藥物化學方法對該化合物進行優(yōu)化后得到了EAI045,該藥對EGFR L858R +T790M突變具有活性,且對野生型EGFR具有高度選擇性。然而，EAI045僅部分抑制細胞中的EGFR磷酸化,并且在攜帶L .858R +T790M突變的NSCLC細胞中顯示出弱的抗增殖活性。將EAI045與西妥昔單抗聯(lián)合可以預防EGFR二聚化并在EGFR L858R +T790M突變Ba/F3細胞和小鼠異種移植模型中引起顯著的抗腫瘤增殖反應,在C797S三級突變細胞系中也觀察到相同的協(xié)同效應。EA1045與西妥昔單抗聯(lián)合應用導致L 858R + T790M + C797S突變模型中腫瘤顯著縮小。EA1045的臨床療 效需要通過臨床試驗進行驗證。
第二種情況，對于EFGR非依賴性第三代EGFRTKIs耐藥后又怎么辦呢?
聯(lián)合治療是延緩奧希替尼耐藥的一種有效措施。聯(lián)合或單獨使用MET抑制劑克唑替尼可以延緩或逆轉MET擴增導致的奧希替尼耐藥。2019年4月,在美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上報道了國產(chǎn)新藥沃利替尼(Savolitinib)對于MET14外顯子跳變具有良好的抑制作用(ORR 54.8%),吉非替尼聯(lián)合Capmatinib (INC80),吉非替尼聯(lián)合沃利替尼、奧希替尼聯(lián)合沃利替尼、奧希替尼聯(lián)合克唑替尼、奧希替尼聯(lián)合卡博替尼均可作為MET基因異常導致奧希替尼耐藥的可選策略;聯(lián)合或單獨使用HER-2抑制劑曲妥珠單抗可延緩
HER-2基因擴增所致的奧希替尼耐藥,奧希替尼聯(lián)合TDM-1或奧希替尼聯(lián)合拉帕替尼對HER-2擴增導致的奧希替尼耐藥可能有效;對K-RAS突變導致的奧希替尼耐藥可選奧希替尼聯(lián)合司美替尼/曲美替尼;曲美替尼抑制MEK1/2的活性,進而抑制BRAF V600E突變所導致的奧希替尼耐藥;達拉菲尼聯(lián)合威羅菲尼可強力抑制BRAF突變導致的奧希替尼耐藥;P13K抑制劑、SFK抑制劑、FAK抑制劑、AXL 抑制劑等均可以延緩奧希替尼耐藥。PTEN突變和PIK3CA突變導致的奧希替尼耐藥應用PI3K/AKT通路下游絲氨酸蘇氨酸激酶mTOR抑制劑依維莫司(Everolimus)等可能有效。對RET重排導致的奧希替尼耐藥可選奧希替尼聯(lián)合BLU667, SCLC轉化的經(jīng)典治療依然是EP(足葉乙苷聯(lián)合順鉑)方案。需要強調的是，化療仍然為非小細胞肺癌NSCLC患者治療的主要手段之一。對于奧希替尼耐藥患者化療方案的選擇可根據(jù)驅動基因陰性晚期非鱗NSCLC和鱗狀細胞癌選擇治療方案;免疫治療作為新興治療方式在驅動基因陰性晚期NSCLC治療中占據(jù)重要的地位對奧希替尼耐藥的患者,PD-1/PDL-1抑制劑可能有一定的療效。
