不怕“餓”的胰腺癌該怎么治
隨風(fēng)飄搖
Lv.1
通過(guò)阻斷血供“餓死”腫瘤是很多實(shí)體腫瘤治療中很經(jīng)典的思路，然而兇險(xiǎn)的胰腺癌本身就是一種乏血乏氧的腫瘤，它很“抗餓”，此時(shí)我們?cè)撛趺崔k呢？
胰腺癌特性，腫瘤細(xì)胞不足三成
胰腺癌盡管發(fā)病率不是很高，但不足5%的5年生存率讓它顯得格外兇險(xiǎn)，盡可能提高患者的生存率是很多醫(yī)生的努力目標(biāo)。
眾所周知，很多實(shí)體腫瘤都是腫瘤細(xì)胞不斷復(fù)制增殖形成的，于是腫瘤及其周圍組織往往血運(yùn)豐富。腫瘤富于血供的生物學(xué)特點(diǎn)是其快速生長(zhǎng)的重要特性，同時(shí)也為我們對(duì)抗腫瘤提供了思路。醫(yī)生通過(guò)藥物、手術(shù)等各種手段阻斷腫瘤組織的血供后，往往可以“餓死”腫瘤得到很好的治療效果。但這一系列治療措施似乎在胰腺癌面前效果不明顯，并未能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。
為什么胰腺癌會(huì)“刀槍不入”呢？研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌的腫瘤組織中，腫瘤細(xì)胞占不足30%，更多的是炎癥間質(zhì)細(xì)胞和纖維組織，這一現(xiàn)象使得胰腺癌內(nèi)部具有乏血乏氧的特點(diǎn)。在這種獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境中，不僅抗腫瘤藥物難以通過(guò)血管到達(dá)腫瘤局部，而且也限制了正常免疫細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除，此外常用的“饑餓療法”也會(huì)黯然失色，因?yàn)橐认侔┰揪筒慌隆梆囸I”。
乏氧誘導(dǎo)因子，腫瘤細(xì)胞的“幫兇”
在人體內(nèi)存在一類乏氧誘導(dǎo)因子，在正常情況下它們被不斷降解并長(zhǎng)期維持在低水平，但研究發(fā)現(xiàn)很多腫瘤組織中會(huì)出現(xiàn)乏氧誘導(dǎo)因子的過(guò)度表達(dá)。既然胰腺癌具有乏氧微環(huán)境，那么乏氧誘導(dǎo)因子對(duì)于它是否有著特殊的意義呢？沿著這個(gè)思路，幾年前我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)始重點(diǎn)研究乏氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)。
既往研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織中HIF-1陽(yáng)性率高達(dá)88%，而正常組織僅有16%表達(dá)，同時(shí)HIF-1的表達(dá)強(qiáng)度與胰腺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)，提示HIF-1參與胰腺癌的病理生理過(guò)程。
隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)HIF-1是胰腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中很關(guān)鍵的一環(huán)。當(dāng)局部出現(xiàn)乏氧現(xiàn)象后，HIF-1出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)，并通過(guò)多種途徑促進(jìn)了胰腺癌的進(jìn)展。首先是HIF-1通過(guò)調(diào)控Fascin和LASP-1兩種在胰腺癌高表達(dá)的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白表達(dá)，增強(qiáng)胰腺癌的侵襲性；其次與CX3CR1組成正反饋環(huán)路，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向神經(jīng)組織浸潤(rùn)，同時(shí)維持兩種蛋白在胰腺癌中的表達(dá)，促進(jìn)胰腺癌的代謝重排；再次，HIF-1還調(diào)控影響胰腺癌增殖的相關(guān)分子表達(dá)。此外，對(duì)大量胰腺癌標(biāo)本研究后，我們證實(shí)了HIF-1多態(tài)性與胰腺癌的遺傳易感性相關(guān)。
打擊“幫兇”，提升臨床療效
目前對(duì)于進(jìn)展期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是吉西他濱，然而，吉西他濱的臨床效果相對(duì)有限，主要是因?yàn)檫z傳性或者獲得性的化療抵抗?？紤]到胰腺癌的乏氧和免疫抑制微環(huán)境，我們嘗試應(yīng)用HIF-1的特異性抑制劑(PX-478)來(lái)改善胰腺癌的微環(huán)境。PX-478目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和多項(xiàng)臨床研究中證實(shí)可以在轉(zhuǎn)錄、翻譯機(jī)翻譯后水平抑制HIF-1的表達(dá)。
為了得到更好的治療效果，化療應(yīng)該提高抗腫瘤免疫并且改善腫瘤內(nèi)部的免疫抑制環(huán)境，即幫助局部的免疫細(xì)胞重新識(shí)別并消滅腫瘤細(xì)胞。免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)被認(rèn)為是提高免疫反應(yīng)的最佳方法，它可以誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。
我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，在具有免疫力的小鼠體內(nèi)，聯(lián)合使用吉西他濱與PX-478后，可以明顯增加抗腫瘤作用，并且增加腫瘤內(nèi)部T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。而在免疫缺陷鼠體內(nèi)，則沒(méi)有明顯增加抗腫瘤作用。吉西他濱與PX-478聯(lián)合處理細(xì)胞后，作為疫苗可以明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
總之，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)吉西他濱聯(lián)合PX-478可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。HIF-1抑制劑通過(guò)免疫原性細(xì)胞死亡機(jī)制明顯改善吉西他濱的治療效果。更為重要的是，我們發(fā)現(xiàn)PX-478處理后的細(xì)胞作為疫苗可以有效控制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。由此，我們相信HIF-1在胰腺癌的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，它有望成為胰腺癌的治療新靶點(diǎn)。
