丙肝藥達(dá)卡他韋的“成長”之路
Jiucdms
Lv.9
達(dá)卡他韋的但是還是屬于偶然中的必然，第一次被發(fā)現(xiàn)是為了研究發(fā)現(xiàn)新型的抗HCV藥物，通過高通量篩選方法先后篩選出了一百萬個(gè)左右的化合物。如此廣闊的篩選時(shí)因?yàn)橛蠬CV復(fù)制子細(xì)胞模型，可以篩選出HCV特異性抑制劑，后來就發(fā)現(xiàn)了BMS-858 (Fig1)。BMS-858抑制HCV活性EC50雖然沒能達(dá)到研究人員的預(yù)期，但是作為先導(dǎo)化合物已經(jīng)足夠了。
在當(dāng)時(shí)NS5A蛋白可以作為抗HCV靶點(diǎn)的重要研究成果還不被人所熟知，藥理學(xué)家最初以為BMS-858是NS3A和NS5B這兩個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑。但是通過后期的反復(fù)試驗(yàn)，并無抑制作用，也就意味著它可以作用在新的靶點(diǎn)上。為了找到這個(gè)作用八點(diǎn)，藥理學(xué)家開始了多輪的篩選，最終找到了全新的抗HCV靶點(diǎn)，NS5A蛋白。
經(jīng)過反復(fù)研究，新的突破產(chǎn)生了，異喹啉類化合物E (Fig.4)被發(fā)現(xiàn)了，E雖然只是顯示出了中等水平的病毒抑制活性，但它卻實(shí)實(shí)在在是一個(gè)不錯(cuò)的GT-1a抑制劑先導(dǎo)化合物。但是化合物F和G的活性和生物利用度依舊沒有達(dá)到預(yù)期，研究者繼續(xù)進(jìn)行母核結(jié)構(gòu)和側(cè)鏈的修飾，得到了化合物H。
化合物H顯示出了很好的抗病毒活性，之后研究者以化合物I為基礎(chǔ)合成的對稱緩和無I很好的保留了抗病毒活性的特征。隨后將I結(jié)構(gòu)中的L-丙氨酸替換為L-纈氨酸，這樣達(dá)卡他韋便誕生了。同時(shí)達(dá)卡他韋也成為第一個(gè)NS5A抑制劑，是丙肝治療路上的重要里程碑。
