丙型肝炎合并甲狀腺功能異常的患者應該如何處理治療？
不酷不隨性
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聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療是目前公認有效的丙型肝炎標準治療方案，但約40%的患者應用干擾素治療后會并發(fā)甲狀腺疾病，嚴重影響了抗病毒治療的進行。因此，《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列為抗病毒治療的相對禁忌證。
一、丙型肝炎相關甲狀腺功能異常
肝臟是甲狀腺激素代謝轉化和排泄的主要器官，也是合成甲狀腺結合球蛋白(TBG)的場所。一方面，甲狀腺激素的脫碘作用是由肝臟合成的5’-脫碘酶催化，T4經(jīng)5’-脫碘酶作用轉化為T3,肝病患者由于肝細胞大量受損，而5’-脫碘酶活性降低，使外周組織T4轉化為T3減少，因而肝病患者低T3情況多見；另一方面，肝臟病變時血漿TBG濃度改變，并可能存在T4與TBG結合的抑制物，使血中結合型與游離型甲狀腺素比例失調，反饋調節(jié)進而可能影響甲狀腺激素水平。Antonelli等對630例未經(jīng)干擾素治療的丙型肝炎患者進行甲狀腺激素水平檢測發(fā)現(xiàn)，甲減者占13%;而且甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性率為17%,甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率為21%。因此認為，HCV感染與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發(fā)生相關。國內有關研究也表明，約12%的丙型肝炎患者出現(xiàn)甲狀腺疾病，以甲減及亞甲減多見(分別占5.3%、4.5%),也可表現(xiàn)為甲亢(約2.3%)及低T3綜合征。TPO是甲狀腺激素合成的關鍵酶，是引起AITD的重要自身抗原，可以刺激機體產(chǎn)生抗TPOAb,后者通過激活補體、ADCC作用及致敏的T殺傷細胞等引起甲狀腺濾胞損傷，間接抑制甲狀腺素合成，導致甲狀腺功能減退；TGAb是甲狀腺濾泡內TBG進入血液后所產(chǎn)生的抗體，可催化TBG水解致血液和甲狀腺中TBG減少，從而使T3、T4合成減少。研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者TGAb、TPOAb顯著高于正常人群，一方面可能是肝損傷致甲狀腺功能紊亂，引起TGAb、TPOAb升高；另一方面已有文獻報道丙型肝炎容易誘發(fā)包括AITD在內的多種免疫相關疾病，從而引起TGAb及TPOAb的顯著改變。慢性丙型肝炎患者甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯高于普通人群，其臨床類型多樣化，可表現(xiàn)為甲減、亞甲減或甲亢，以前二者更為多見，故丙型肝炎患者抗病毒治療前應進行甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體的檢測。
二、干擾素治療對甲狀腺功能的影響
干擾素對甲狀腺功能影響的報道較多。在丙型肝炎抗病毒治療過程中，干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的發(fā)生率約在2%-20%。干擾素可增強甲狀腺細胞MHC-I表達，大劑量的淋巴因子治療可加重原有甲狀腺炎。研究發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎治療中干擾素誘發(fā)的AITD患者HLA-A2、B46和Cw7增高；干擾素治療對于甲狀腺功能的影響與細胞因子的激活也有關系。此外，免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子如干擾素既能模擬促腎上腺皮質激素的作用促進腎上腺皮質產(chǎn)生類固醇激素，也能模擬甲狀腺刺激因子促進甲狀腺細胞對碘的吸收，從而直接抑制甲狀腺激素的合成與釋放。AITD是干擾素治療過程中最常見的不良反應之一。其機制尚不十分清楚，可能與干擾素誘導自身免疫及生成甲狀腺自身抗體有關。治療前的自身抗體與TGAb、TPOAb陽性及甲狀腺功能異常的發(fā)生、發(fā)展密切相關。
三、丙型肝炎合并甲狀腺功能異常的處理
盡管《丙型肝炎防治指南》將甲狀腺疾病列為抗病毒治療的相對禁忌證，但有研究認為原有甲減并不是干擾素治療的禁忌證，且繼發(fā)甲亢的可能性較低，即使原有甲狀腺功能減退加重，經(jīng)替代治療后對機體的影響也較小。治療前甲狀腺腫大、女性以及甲狀腺自身抗體陽性是發(fā)生甲減的預測因素。原有甲亢患者特別是促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)陽性者，目前認為干擾素治療應慎重，因為可能誘發(fā)Graves病，導致嚴重代謝紊亂，加重患者的肝功能異常，使治療更為復雜。對于治療過程中新發(fā)的甲亢，應視其臨床表現(xiàn)決定治療原則。甲狀腺抗體TGAb、TPOAb是干擾素治療后甲狀腺疾病發(fā)生、發(fā)展的預測因素，有關TRAb對治療的指導作用則未見報道，但是結合臨床，對TRAb陽性的甲亢者不建議繼續(xù)使用干擾素治療；TRAb陰性者可以對癥治療的同時繼續(xù)干擾素治療，并嚴密監(jiān)測甲狀腺功能和患者狀況。
四、丙型肝炎合并Graves病的處理
Graves病患者病情較輕者，應在抗甲狀腺藥物治療的同時嚴密監(jiān)測甲狀腺功能并繼續(xù)干擾素治療。Graves病患者病情較重者，則應停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復正常，必要時予以放射性碘治療?？傊透窝缀喜⒓谞钕俟δ墚惓Ｕ呤欠袷歉蓴_素治療的禁忌證，應具體問題具體分析，在患者知情同意、安全的前提下進行規(guī)范的治療(包括抗病毒和治療甲狀腺疾病),則有希望獲得持久病毒學應答。
