先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血應(yīng)該如何進(jìn)行治療？
春秋不做夢(mèng)
Lv.3
在2015年的國際Zumba大賽上，一位名叫Audrey Nethery的美國小女孩吸引了很多人的目光。她是一位患有先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的患者，不到7歲的她已經(jīng)經(jīng)歷了20多次的成分輸血支持。但這并未使她失去小女孩該有的熱情與活潑。從小熱衷于音樂的她，在父母的鼓勵(lì)下學(xué)習(xí)起舞蹈，并加入了舞蹈隊(duì)，活潑開朗的性格以及不被疾病打倒的精神，讓很多人為之動(dòng)容。這位小女孩的表現(xiàn)讓很多人了解并關(guān)注到這些罕見病患兒。
先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(Diamond-Blackfan anemia,DBA)是一種由于核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致的罕見遺傳性疾病，由紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致，呈常染色體顯性或隱性遺傳。大多數(shù)患兒在1歲以內(nèi)起病，通常表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血、發(fā)育畸形和腫瘤易感性增高、骨髓紅系細(xì)胞明顯減少等。DBA確切的發(fā)病率難以確定，歐洲回顧性研究表明，在≤15歲兒童中年發(fā)病率約為1.5/100萬～1/20萬，男女患者比例約為1.1∶1,10%～25%有家族史。
DBA的病因是由于基因突變引起紅細(xì)胞生成不良，出現(xiàn)紅細(xì)胞在增殖、分化、凋亡等過程的內(nèi)在缺陷，發(fā)展為貧血，還可累及除紅系造血外的多個(gè)系統(tǒng)。當(dāng)紅細(xì)胞生成過程中的基因出現(xiàn)異常時(shí)，其中RPS19突變最為常見，RPL5或RPL11的突變更容易出現(xiàn)軀體畸形。
DBA的癥狀主要包括：
發(fā)病年齡：絕大多數(shù)的患者會(huì)在1歲半以內(nèi)發(fā)病，出生時(shí)發(fā)病者約35%,大多數(shù)患者會(huì)在出生后3～4周出現(xiàn)貧血癥狀。
貧血表現(xiàn)：起病較為緩慢，隨著時(shí)間推移逐漸加重。通常表現(xiàn)為面色蒼白、精神萎靡、軟弱無力、無肝脾淋巴結(jié)腫大，重癥患者可會(huì)出現(xiàn)心臟擴(kuò)大，甚至心力衰竭?；颊邿o出血傾向，晚期容易發(fā)生感染以及腫瘤。
腫瘤易患性：相比正常人群，DBA患者容易患腫瘤，概率大約為4%。并且發(fā)生年齡早，中位年齡為15歲。患者容易罹患的腫瘤有急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、胸腺癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、以及胃癌和腸癌等。如果罹患腫瘤，患者會(huì)比一般人預(yù)后要差。
先天發(fā)育異常：30%～35%的患者可能存在先天發(fā)育異常，比如特殊面容、突眼、斜視、唇腭裂、頸蹼、腎臟畸形、先天性心臟病、指或趾畸形、皮膚色素異常、泌尿生殖器官畸形等。
診斷DBA主要依靠以下方法：
血常規(guī)及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)：對(duì)于疑似DBA者應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，通常在診斷時(shí)貧血很嚴(yán)重，但部分非典型的DBA患者僅有輕度貧血、輕微的紅系異常。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)有明顯降低。通常患者的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)不受影響。
血紅蛋白電泳分析：因DBA患兒多表現(xiàn)為胎兒造血特征，6個(gè)月內(nèi)血紅蛋白F(HbF)百分比也比正常同齡兒升高，6個(gè)月后HbF仍持續(xù)升高，多保持在5%～10%,這些胎兒樣紅細(xì)胞特征表明應(yīng)激性紅細(xì)胞生成。
紅細(xì)胞中腺苷脫氨酶活性：患者通常存在嘌呤核苷代謝異常，可表現(xiàn)為47%～100%患者出現(xiàn)紅細(xì)胞腺苷脫氨酶的活性升高。
骨髓檢查：原始紅細(xì)胞缺少，粒紅比例增大，幼紅細(xì)胞顯著減少，并有成熟障礙和巨幼變現(xiàn)象。其他骨髓細(xì)胞增生正常。
其他檢查推薦進(jìn)行心臟超聲和腎臟影像檢查篩查器官發(fā)育異?？赡堋?duì)于臨床高度懷疑DBA的患者繼續(xù)進(jìn)行骨髓檢查。
骨髓涂片顯示紅系細(xì)胞數(shù)量明顯減少，粒紅比例增大，幼紅細(xì)胞顯著減少，并有成熟障礙和巨幼變現(xiàn)象。其他骨髓細(xì)胞增生正常。這些特征與DBA的診斷相符。
治療方面，皮質(zhì)類固醇藥物可以促進(jìn)骨髓產(chǎn)生更多紅細(xì)胞，使血紅蛋白達(dá)到生長發(fā)育所需水平，減輕貧血癥狀。但需要注意的是，在嬰兒中使用類固醇有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是早產(chǎn)兒中激素長期應(yīng)用可能出現(xiàn)生長延遲，學(xué)步時(shí)期易出現(xiàn)神經(jīng)肌肉發(fā)育不良及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)延遲。所以多數(shù)專家推薦在6～12月齡之前應(yīng)避免使用類固醇治療，在此期間可以通過輸血治療進(jìn)行替代。
輸血治療對(duì)于皮質(zhì)類固醇治療無效或存在類固醇使用禁忌的患者，是主要治療手段。此類患者依賴長期間斷性輸血，應(yīng)進(jìn)行完全紅細(xì)胞分型、去除白細(xì)胞處理，避免直系親屬供給。通常每4～6周輸血1次，血紅蛋白水平維持在80g/L以上，可保證生長發(fā)育及日?；顒?dòng)需要。
免疫抑制劑治療皮質(zhì)類固醇療效較差的患者，控制病情發(fā)展，減輕貧血。造血干細(xì)胞移植重建患兒受損的骨髓，達(dá)到治愈本病的效果，適用于類固醇藥物無效、輸血依賴的患者。同胞供者需注意篩查排除供者攜帶致病基因突變。
基因治療伴有RPS19基因缺陷的DBA患者的基因治療正在研究中，體外實(shí)驗(yàn)顯示，在患者紅系祖細(xì)胞中增加RPS19基因的表達(dá)可促進(jìn)紅細(xì)胞發(fā)育，用轉(zhuǎn)基因病毒載體來驗(yàn)證基因治療功效的動(dòng)物模型(去除RPS19基因表達(dá))已經(jīng)被成功制成。大約20%患者可自發(fā)達(dá)到緩解，約70%經(jīng)過治療可達(dá)到完全緩解。但部分患者也存在復(fù)發(fā)傾向，需再次治療達(dá)到完全緩解。還有部分患者預(yù)后較差，可因輸血引起血色病，或者死于充血性心力衰竭或腫瘤等并發(fā)癥。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)如天津血液病研究所、北京協(xié)和醫(yī)院等都有豐富的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)的團(tuán)隊(duì)為患者提供幫助和服務(wù)。
