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來自英國倫敦帝國大學(xué)的Enrico Petretto和他的同事們使用了一種基因定位系統(tǒng)方法，在癲癇患者中發(fā)現(xiàn)了活躍的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

該研究成果近日發(fā)表在了《Nature Communications》上，Petretto和他的團(tuán)隊在顳葉和海馬癲癇患者中確定了大量的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，而在這個網(wǎng)絡(luò)中，轉(zhuǎn)錄過程是過表達(dá)的。研究人員指出，在這個網(wǎng)絡(luò)中包括了細(xì)胞因子和Toll樣受體信號基因，這些基因此前已被報道與癲癇相關(guān)。同時，他們還進(jìn)一步揭露了SESN3在癲癇患者中作為促轉(zhuǎn)錄因子的反式調(diào)節(jié)過程。

“系統(tǒng)遺傳讓我們明白了這些基因是如何協(xié)同工作的，這遠(yuǎn)比孤立的單一研究更為有效。” Petretto在申明中這樣說?！斑@有點像試圖對抗一個橄欖球隊。如果你想阻止他們的表現(xiàn)，你就不能只盯著一個隊員；你首先需要了解這個隊伍是如何工作的，以及他們的策略是什么?！?br />
為了找到這一途徑，Petretto和他的團(tuán)隊對129例患有顳葉癲癇且接受了海馬切除手術(shù)的患者進(jìn)行了全基因組研究。對基因的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，鑒定了一個大型網(wǎng)絡(luò)，接近有450個基因，這些基因似乎都與癲癇的易感性有關(guān)。

通過1429個案例和7358個對照的全基因組相關(guān)的數(shù)據(jù)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，這個大型轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)對于局部性癲癇是過于豐富了。在這些豐富的基因中，涉及了細(xì)胞-細(xì)胞外基因粘附和炎癥等基因。

研究人員將網(wǎng)絡(luò)分成了兩部分，一個用于富集粘附基因，一個用于炎性基因。模塊1含有炎癥基因，比如與癲癇相關(guān)的IL-1和TLR信號通路，在顳葉癲癇患者的海馬中，相比較于模塊2，他們發(fā)生了顯著的上調(diào)。

在癲癇的小鼠模型中，Petretto和他的團(tuán)隊證實了在海馬中，模塊1基因出現(xiàn)了上調(diào)。

利用全基因組貝葉斯QTL作圖方法，研究人員確定了11q21是與模塊1表達(dá)相關(guān)的染色體區(qū)域。通過對該區(qū)域的進(jìn)一步調(diào)查，它們駐留在Sestrin3（SESN3），他們注意到，這里與模塊1的基因表達(dá)具有強(qiáng)烈的相關(guān)性。

Sestrin蛋白家族與降低細(xì)胞內(nèi)活性氧，增加氧化脅迫抗性有關(guān)，研究者推測SESN3可以通過在大腦中調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激來調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥分子。

通過在細(xì)胞系中敲除SESN3表達(dá)，研究人員發(fā)現(xiàn)，模塊1的表達(dá)同時減少。同樣，SESN3的過表達(dá)會導(dǎo)致模塊1基因在小鼠的神經(jīng)元中表達(dá)上調(diào)。此外，Sesn3 mRNA表達(dá)在誘導(dǎo)癲癇后，在小鼠的海馬中表達(dá)增加了。

總之，研究人員說，這一切表明SESN3是模塊1的正調(diào)節(jié)因素。

他們推測，抑制SESN3能夠降低模塊1基因組的表達(dá)，且具有抑制癲癇的效果。

在癲癇的斑馬魚模型中，Petretto和他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，靶向SESN3的嗎啉幾乎可以完全恢復(fù)-大約90%-的表型。

研究人員說，上游調(diào)節(jié)區(qū)域之后可能會成為新的治療靶點。

“如果我們開發(fā)藥物能夠瞄準(zhǔn)大腦中這一基因【SESN3】，那么我們是有希望影響癲癇的整個基因網(wǎng)絡(luò)，而不是各個部分，這樣將可能會找到更加有效的治療方法。” Petretto補(bǔ)充說。